新型姜黄素衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有与姜黄素类似的结构，且具有抑制Ａβ聚集的作用、分解聚集Ａβ的作用、抑制β－分泌酶的作用和保护神经细胞的作用的新型化合物，该化合物是通式（Ｉａ）所示的化合物或其盐，上式中，Ｒ↑［１］表示４－羟基－３－甲氧基苯基等，Ｒａ↑［２］表示１Ｈ－吲哚－６－基等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型姜黄素衍生物。因为本专利技术的姜黄素衍生物具有抑制/ -分泌酶的作用、抑制淀粉样^蛋白(A/ )聚集的作用、分解聚集A/ 的作用、 保护神经细胞的作用等，所以对预防、治疗阿尔茨海默氏病是有用的。另 外，因为本专利技术的姜黄素衍生物被认为还具有抗炎作用、抗氧化作用、抗 癌作用、抑制HIV整合酶的作用、抗风湿作用、抗变应性作用，所以也可 以作为针对除阿尔茨海默氏病之外的疾病的药物使用。进而，本专利技术的姜 黄素衍生物还可期待作为液晶、光致抗蚀剂等电子材料的用途。
技术介绍
近年来随着老龄化社会快速到来，老年性痴呆在医学方面、社会方面 均成为重大问题，因而人们渴望有效的抗痴呆药。虽然关于阿尔茨海默氏 病(Alzheimer，sDisease-AD)进行了非常多的研究，但其病因尚未阐明。作 为日本唯一上市药的阿尔茨海默氏病治疗药7 y七:/卜是基于胆碱假说而具有抑制乙酰胆碱酯酶的作用的药剂，作为对症疗法非常有用，但并非才艮 本治疗药。最近，有人报告了姜黄等中含有的姜黄素这种物质具有抑制Ay9聚集的 作用、分解聚集AP的作用(非专利文献1),可期待作为新的阿尔茨海默氏病 治疗药。非专利文献l: Yang.F， et al. J.Biol.Chem.2005 Feb 18; 280(7) 5892-90
技术实现思路
如上所述，虽然姜黄素具有抑制AP聚集的作用、分解聚集A/ 的作用已经为人们所知，但是姜黄素的衍生物是否具有同样的作用还不清楚。本专利技术是在如上所述的技术背景下完成的，目的是提供具有与姜黄素类似的结构的新型且有用的化合物。本专利技术者为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果成功合成了具有优于姜黄素的抑制Ayff聚集的作用、分解聚集A^的作用的新型化合物，另外，新发现这些化合物还具有抑制作为产生A/ 的酶的/ -分泌酶(BACE-l)的作用、以及对A)ff诱发神经细胞障碍保护神经细胞的作用等。本专利技术是基于以上知识而完成的。即，本专利技术提供以下(1) (4)的技术方案。(l)下述通式(Ia)所示的化合物或其盐，〇 O上式中，W表示可以被选自下述取代基组A中的l种或2种以上的取代基取代的芳基或杂芳基，Ra"表示可以被选自下述取代基组A中的1种或2种以上的取代基取代的lH-P引咮-2-基、1H-吲味-3-基、1H-丐l哚-4-基、1H-吲咮-5-基、1H-丐l咮-6-基或lH-P引咮-7-基，取代基组A是包含闺素原子、碳原子数1 6的烷基、碳原子数1~6的烷氧基、二烷基氨基(烷基的碳原子数为1~6)、烷基氨基(烷基的碳原子数为1~6)、氨基、碳原子数2~6的烷氧基烷氧基、羟基、乙酰氨基、苯氧基、曱磺酰基、曱硫基、硝基、3-二曱基氨基丙氧基、2-二曱基氨基乙氧基、二甲基氨基曱氧基、乙酰氧基、曱氧羰基、吡啶-2-基、lH-咪唑-l-基、4-节基哌溱-l-基、4-甲基苯氧基、吗啉代基、4-曱基苯基、苯基、苯并咪唑-l-基、4-甲基p/艮嚷-l-基、2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰氨基、2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酰氨基、苄基、乙酰基、曱M酰基、甲磺酰氧基、叔丁氧羰基氨基、N-(叔丁氧羰基)-N-曱基氨基、叔丁基二甲基甲硅氧基、叔丁基二甲基甲硅氧基曱基、2-氨基-3-苯基丙酰氨基、羟曱基、苯曱酰氧基、异戊烯氧基、苄氧基、异丙氧基、2-羟基乙5氧基、2-(氨基)乙酰氨基、4-甲氧基苄氧基、吡啶-3-基曱氧基、2-氯-6-氟苄 氧基、2，4-二氯苄氧基、4-叔丁基苄氧基、三氟曱基、羟基羰基、二曱基氨 基羰基、二曱基氨基磺酰基、甲基亚硫酰基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、叔 丁氧基羰基哌嗪-l-基、曱磺酰基哌嗪-l-基、2-羟乙基哌嗪-l-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌漆-3-基、萘-l-基和萘-2-基的组。(2) 根据(l)所述的化合物或其盐，其特征在于，通式(Ia)中的Ri是可以 被羟基或曱氧基取代的苯基。(3) 根据(l)所述的化合物或其盐，其特征在于，通式(13)中的1^是4-羟基-3-曱氧基苯基、4-羟基苯基或3-羟基-4-曱氧基。(4) 才艮据(1)~(3)的任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，通式(Ia) 中的Ra2是lH-吲味-2-基、1H-p引味-3-基、1H-吲咮-4-基、1H-吲哚-5-基、 lH-巧l味-6-基、1H-p引咮-7-基、l-甲基-lH-卩引咮-3-基、l-曱基-lH-p引咮-2-基、l-节基-lH-丐l咮-3-基、l-节基-lH-丐l咪-6-基、l-乙酰基-lH-巧l咮-3-基、 l-乙酰基-lH-p引哚-6-基、l-曱磺酰基-lH-p引咮-3-基、l-甲磺酰基-lH-p引哚腸6-基、l-甲苯磺酰基-lH-p引咮-3-基、l-甲苯磺酰基-lH-吲咮-6-基或4-硝基-lH-吲咮-3國基。因为本专利技术的化合物具有抑制/ -分泌酶的作用、抑制A/ 聚集的作用、 分解聚集A/ 的作用、保护神经细胞的作用等，所以对预防、治疗阿尔茨海 默氏病是有用的。另外，因为本专利技术的化合物具有与食品中所含有的姜黄 素类似的结构，所以对人体无不良影响，被认为能够发挥预防和治疗的效 果。附图说明图l是显示1.0nM的实施例所合成的化合物对/ -分泌酶的抑制作用[。/。的图。图中的N.D意味着未检测出活性。图2是显示实施例所合成的化合物对yff-分泌酶的IC50的图。具体实施方式以下，详细地说明本专利技术。本专利技术中，包含下述通式(I)所示的化合物。<formula>formula see original document page 7</formula>另夕卜，本专利技术也包含作为通式(I)所示的化合物的还原型的通式(II)所示 的化合物(四氢化物)、通式(III)所示的化合物(二氢化物)。o o二氧芑-6-基。本专利技术中，所谓"可以被选自取代基组A中的1种或2种以上的取代基取 代的杂芳基"，例如是9-乙基-9H-咔唑-3-基、l-甲基-lH-吡咯-3-基、1-甲基 -lH-吡唑-4-基、l-曱基-lH-丐l咪-2-基、l-曱基-lH-吲哚-3-基、l-节基-lH-吲咮-3-基、6-(4-千基哌唤基)吡咬-3-基、6-(4-曱基苯氧基)吡啶-3-基、6-吗 啉代吡咬-3-基、2-(4-爷基哌溱基)吡啶-3-基、2-(4-曱基苯氧基)吡啶-3-基、 2-吗啉代吡啶-3-基、4-(咪唑-l-基)苯基、4-(lH-l，3-苯并咪唑-l-基)苯基、4-(4-甲基哌溱基)苯基、4-(2-吡啶基)苯基、2-苯基-l，3-噻唑-4-基、l-(4-甲基苯 基)-lH-吡咯-2-基、5-吡啶-2-基-瘗吩-2-基。通式(I)、 (II)及(III)中，Ri优选是可以被羟基或甲氧基取代的苯基，更 优选是4-羟基-3-曱氧基苯基、4-羟基苯基或3-羟基-4-甲氧基。通式(I)、 (II)及(III)中，！^优选是可以被选自上述取代基组A中的1或2 中以上取代基取代的lH-吲咮-2-基、1H-吲咮-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲 咮-5-基、lH-丐l哚-6-基、1H-丐l咮-7-基，更优选是lH-吲哚-2-基、1H-吲哚 誦3-基、1H-P引咮-4-基、1H-丐l哚-5-基、1H-吲咮-6-基、1H-吲哚-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰａ）所示的化合物或其盐，　＊＊＊　（Ⅰａ）　上式中，Ｒ↑［１］表示可以被选自下述取代基组Ａ中的１种或２种以上的取代基取代的芳基或杂芳基，Ｒａ↑［２］表示可以被选自下述取代基组Ａ中的１种或２种以上的取代基取代的１Ｈ－ 吲哚－２－基、１Ｈ－吲哚－３－基、１Ｈ－吲哚－４－基、１Ｈ－吲哚－５－基、１Ｈ－吲哚－６－基或１Ｈ－吲哚－７－基，取代基组Ａ是包含卤素原子、碳原子数１～６的烷基、碳原子数１～６的烷氧基、二烷基氨基（烷基的碳原子数为１～６）、烷基氨基（烷基的碳原子数为１～６）、氨基、碳原子数２～６的烷氧基烷氧基、羟基、乙酰氨基、苯氧基、甲磺酰基、甲硫基、硝基、３－二甲基氨基丙氧基、２－二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基甲氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、吡啶－２－基、１Ｈ－咪唑－１－基、４－苄基哌嗪－１－基、４－甲基苯氧基、吗啉代基、４－甲基苯基、苯基、苯并咪唑－１－基、４－甲基哌嗪－１－基、２－（叔丁氧羰基氨基）乙酰氨基、２－叔丁氧羰基氨基－３－苯基丙酰氨基、苄基、乙酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰氧基、叔丁氧羰基氨基、Ｎ－（叔丁氧羰基）－Ｎ－甲基氨基、叔丁基二甲基甲硅氧基、叔丁基二甲基甲硅氧基甲基、２－氨基－３－苯基丙酰氨基、羟甲基、苯甲酰氧基、异戊烯氧基、苄氧基、异丙氧基、２－羟基乙氧基、２－（氨基）乙酰氨基、４－甲氧基苄氧基、吡啶－３－基甲氧基、２－氯－６－氟苄氧基、２，４－二氯苄氧基、４－叔丁基苄氧基、三氟甲基、羟基羰基、二甲基氨基羰基、二甲基氨基磺酰基、甲基亚硫酰基、吡咯烷－１－基、哌啶－１－基、叔丁氧基羰基哌嗪－１－基、甲磺酰基哌嗪－１－基、２－羟乙基哌嗪－１－基、吡啶－３－基、吡啶－４－基、哌嗪－３－基、萘－１－基和萘－２－基的组。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：高桥孝志，土黑一郎，杉本八郎，木原武士，新名芳有，新留彻广，
申请(专利权)人：国立大学法人东京工业大学，国立大学法人京都大学，
类型：发明
国别省市：JP[日本]