用于治疗增殖疾病的吗啉代嘧啶衍生物制造技术

式（Ⅰ）的化合物，或其可药用盐，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，例如治疗增殖疾病，例如癌，尤其是治疗ｍＴＯＲ激酶和／或一或多种ＰＩ３Ｋ酶介导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及吗啉代嘧啶衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，例如治疗增殖疾病，例如癌，尤其是治疗mTOR激酶和/或一种或多种PI3K酶介导的疾病。目前，人们充分了解到肿瘤基因和肿瘤抑制基因的失调促使恶性肿瘤的形成，例如，通过提高细胞增殖或提高细胞存活的途径。同样，已知PI3K/mTOR家族介导的信号路径在许多细胞过程(包括增殖和存活)中具有核心作用，路径的失调是广谱人类癌症及其它疾病的成因。大环内脂类抗菌素雷帕霉素(西罗莫司(Sirolimus))的哺乳动物靶向是酶mTOR。这种酶属于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相关的激酶(PIKK)家族，其还包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-1。与其它PIKK家族成员类似，mTOR不具有可检测的脂质激酶活性，但反而起到丝氨酸-苏氨酸激酶的作用。对mTOR信号的许多认识是基于使用雷帕霉素。雷帕霉素首先与12kDa亲免素FK506-结合蛋白(FKBP12)结合，并且这种复合物抑制mTOR信号(Tee和Blen本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　式（Ⅰ）　或其可药用盐；其中　ｍ是０、１、２、３或４；　↑［１］Ｙ和Ｙ↑［２］独立地是Ｎ或ＣＲ↑［８］，条件是，↑［１］Ｙ和Ｙ↑［２］之一是Ｎ，且另一个是ＣＲ↑［８］；　Ｘ是选自下 列的连接基：－ＣＲ↑［４］＝ＣＲ↑［５］－，－ＣＲ↑［４］＝ＣＲ↑［５］ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］－，－ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［４］－，－Ｃ≡Ｃ－，－Ｃ≡ＣＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］－，－ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］Ｃ≡Ｃ－，－ＮＲ↑［４］ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］－，－ＯＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］－，－ＳＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2006-8-24 0616747.2;US 2007-7-9 60/948,5441.式(I)的化合物：
式(I)
或其可药用盐；其中
m是0、1、2、3或4；
1Y和Y2独立地是N或CR8，条件是，1Y和Y2之一是N，且另一
个是CR8；
X是选自下列的连接基：-CR4＝CR5，-CR4＝CR5CR6R7，
-CR6R7CR5＝CR4，-C≡C-，-C≡CCR6R7，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，
-OCR6R7，-SCR6R7，-S(O)CR6R7，-S(O)2CR6R7，-C(O)NR4CR6R7-，
-NR4C(O)CR6R7，-NR4C(O)NR5CR6R7，-NR4S(O)2CR6R7-，
-S(O)2NR4CR6R7，-C(O)NR4，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5，-S(O)2NR4-和
-NR4S(O)2-；
R1是选自下列的基团：氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环
基，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或
多个选自下列的取代基团取代：卤素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，
-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，
-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；
R2是选自下列的基团：C1-6烷基，碳环基和杂环基，该基团被
-NR17CONR18R19取代，并任选被一个或多个独立地选自下列的取代基
团取代：卤素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，
-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12，-NR11COR12和-NR11COCONR12R16；
当存在时，每个R3独立地选自卤素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，
-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，
NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；
R4和R5独立地是氢或C1-6烷基；
或R1和R4与它们相连接的原子一起形成4-至10-元碳环或杂环，
其中1、2或3个环碳原子任选被N、O或S代替，并且该环任选被一
个或多个选自下列的取代基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，
C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷
基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，
氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨
基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺
酰基，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，
C1-6烷基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰
基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨
基甲酰基；
R6和R7独立地选自氢，卤素，氰基，硝基和C1-6烷基；
R8选自氢，卤素，氰基和C1-6烷基；
R9和R10独立地是氢或选自下列的基团：C1-6烷基，碳环基，碳环
C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个或多个选自下
列的取代基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷
基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，
二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基
磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺酰
基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨
基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R11、R12、R17和R18独立地是氢或选自下列的基团：C1-6烷基，碳
环基，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个
或多个选自下列的取代基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，
C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷
基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，
氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨
基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺
酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
R13、R14、R15、R16和R19独立地是氢或选自下列的基团：C1-6烷基，
碳环基，碳环C1-6烷基，杂环基和杂环基C1-6烷基，该基团任选被一个
或多个选自下列的取代基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，
C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，
羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，
C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷
基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷
基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺
酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)
氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰基；
或R18和R19与它们相连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，其
中1或2个环碳原子任选被N、O或S代替，并且该环任选被一个或
多个选自下列的取代基团取代：卤素，氰基，硝基，羟基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素C1-6烷基，卤素C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，
羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，
C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷
基氨磺酰基，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰
基
2.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式(I)的化合物是式
(Ia)或(Ib)的化合物
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、X、Y1和Y2如对权利要求1所要求
的式(I)化合物的定义。
3.按照权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R3是甲基。
4.按照权利要求1至3的任一项的化合物或其可药用盐，其中Y1是CR8，且Y2是N。
5.按照权利要求4的化合物或其可药用盐，其中Y1是CH，且Y2是N。
6.按照权利要求1至5的任一项的化合物或其可药用盐，其中X
是选自下列的连接基：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，
-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7，
-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
7.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X是选自下列的
连接基：-NR4CR6R7-，-OCR6R7-，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，
-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
8.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X是选自下列的
连接基：-NR4CH2-，-OCH2-，-OCH(CH3)-，-OC(CH3)2-，-SCH2-，
-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(O)CH2-，-S(O)CH(CH3)-，-S(O)C(CH3)2-，
-S(O)2CH2-，-S(O)2CH(CH3)-，-S(O)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(O)-。
9.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X是-S(O)2CH2-，
-S(O)2CH(CH3)-或-S(O)2C(CH3)2-。
10.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中X是
-S(O)2C(CH3)2-
11.按照权利要求1至10的任一项的化合物或其可药用盐，其中
R1是选自下列的基团：金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，
叔丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，氧杂环丁烷基，苯乙基，吡
咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶
基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙
基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲
基，呋...

【专利技术属性】
技术研发人员：MRV芬利，J莫里斯，KG皮克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]