具有NP-I拮抗活性的精氨酸衍生物制造技术

本发明专利技术为一种适于用作ＮＰ－１拮抗剂的式（Ⅰ）或式（Ⅱ）化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有NP-1拮抗活性并具有潜在治疗作用的肽模拟物。
技术介绍
一种非酪氨酸激酶跨膜蛋白——神经毡蛋白-1(neuropilin-1，NP-1)，是血管生成细胞因子VEGF家族成员(特别是VEGF-A165)的受体，也是名为脑信号蛋白(semaphorin)或脑衰蛋白家族分子的受体，脑信号蛋白或脑衰蛋白对于哺乳动物发育过程中的神经轴轴突的导向具有重要作用。具体而言，已知NP-1可介导脑信号蛋白3A的生长锥萎陷和化学排斥活性。NP-1已显示出在初次T细胞免疫应答中起作用。 在很多疾病中NP-1都发挥重要的病理学作用。这些疾病包括中风、缺血性眼病、癌症和类风湿性关节炎。
技术实现思路
已发现具有NP-1拮抗剂活性的新化合物。 本专利技术的第一方面为一种式I或式II的化合物或者其可药用的盐、溶剂合物或多晶型物， 其中 X为CH2、C(O)、NH、O或SO2； Y为连接键或亚呋喃基(furanylene)； Z1为亚芳基或杂芳基； Z2为连接键、SO2NH、CONH或NHCONH基团； Z3为芳基或杂芳基； Z4为CH2或NR1； Z5为H、OH、C(O)OR1或P(O)(OR1)2； Z6为OR1或NHR2； 每个R1独立地为H或烷基； 每个R2独立地为H或CN、OH或SO2CH3基团；并且 n为0、1或2。 具体实施方案 该化合物优选为式I的化合物，其中X、Y、Z1-6和R1-2如上定义。 应理解，本专利技术的化合物含有不对称取代的碳原子。式(I)化合物中存在的不对称中心可导致立体异构体的产生，对于每种情况，都应认为本专利技术涵盖包括对映异构体和非对映异构体在内的所有这类立体异构体、及其包括消旋和非消旋混合物在内的所有混合物。 还应理解，本专利技术的特定化合物存在互变异构体，它们也被包括在本专利技术的范围之内。这些互变异构体可在氢原子发生形式上的迁移并且单键与相邻的双键之间发生转换后形成。互变异构化的方法是本领域技术人员熟知的。 本申请中单独使用或结合使用的术语“烷基”是指直链或支链烷基部分，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。 术语“芳基”意为芳族烃部分，包括苯基、联苯基或萘基基团。芳环可被取代，例如被NO2基团取代。 术语“亚芳基”意为二价的芳族烃部分，包括亚苯基、亚联苯基或亚萘基。亚芳环可被取代，例如被NH2基团取代。 术语“杂芳基”是指至少一个环原子选自O、N或S的单价或二价的芳环体系，包括例如，苯并稠合的呋喃基、亚噻吩基、亚噻吩基(苯基)、吡啶基、吲哚基、哒嗪基、哌嗪基、嘧啶基、亚噻唑基(thiazolylene)等。 本专利技术的化合物的活性是指它们可用于治疗NP-1具有重要病理学作用的疾病。本专利技术的化合物可用于促进神经修复、用于治疗神经变性，以及用于抗癌治疗。它们还可用于治疗需要调节免疫系统的疾病，例如移植手术之后。其他可使用本专利技术的化合物治疗的疾病包括皮肤疾病(例如银屑病)、需要免疫调节的疾病、眼部血管新生、糖尿病、黄斑变性、青光眼和心力衰竭。 为用于治疗，可通过使用本领域普通技术人员已知的方法和组分配制本专利技术的化合物的制剂并进行给药。本专利技术化合物的合适剂量可由普通技术人员根据常见因素来选择，例如，待治疗的受试者的疾病状况、化合物的效能、给药途径等。合适的给药途径包括口服、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内和皮下给药。 NP-1拮抗剂可与脑信号蛋白-3A竞争结合NP-1，从而拮抗脑信号蛋白-3A对轴突生长和神经细胞迁移的抑制作用。该原理可应用于刺激神经突生长、促进神经修复或治疗神经变性。此外，NP-1拮抗剂可提高脑信号蛋白-3A反应性神经元的存活率，该作用可证实或强化它在上述应用范围内的用途，并可扩展其应用至，例如治疗如在中风和某些眼病中由于局部缺血发作所致的神经元死亡。 最近的证据证明了NP-1在血管生成中的作用。该证据显示，NP-1可能是癌症、眼病、类风湿性关节炎和其他疾病中VEGF诱导的血管生成所必需的。因此，NP-1拮抗剂可用于抑制疾病中依赖VEGF的血管生成。 NP-1拮抗剂也可在调节免疫系统中发挥作用。因此，在进行移植之前，期间或移植之后给予本专利技术的化合物是有用的。 此外，NP-1拮抗剂可与VEGF竞争结合肿瘤细胞中的NP-1并促进表达NP-1的肿瘤细胞的细胞死亡。对应的潜在用途是可用于抗肿瘤治疗。此外，NP-1拮抗剂由于其可有效抑制癌细胞粘附于细胞外基质蛋白以及细胞迁移而具有抗转移作用。 通过以下实施例对本专利技术进行举例说明。本文提供了合成本专利技术的肽模拟物的一般路线。还给出了固相和溶液相实验的具体实验内容。 缩写 Ar芳基；Arg精氨酸；Boc叔丁氧羰基；Trt三苯甲基；tBu叔丁基；Acm乙酰氨基甲基；DIC二异丙基碳二亚胺；DIPEAN，N-二异丙基乙胺；Et乙基；Fmoc，9-芴甲氧羰基；HATU2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；HBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；HetAr杂芳基；HOBt1-羟基苯并三唑；HPLC高效液相色谱；LC-MS液相色谱质谱；Me甲基；Pbf2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；PG，保护基团；py，吡啶；PyBrOP，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱。 固相 定义和终化合物表征 磺酰胺类合成的一般步骤 在氮气气氛中，于20℃下，将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(100-500mg，1eq)与相应的芳基磺酰氯(1.1eq)一起在吡啶(5mL)中搅拌18小时。 采用TLC监测反应，在此之后，向反应混合物中加入水(约1mL)并在真空条件下除去溶剂。使所得的红色/粉红色固体在1M盐酸(水溶液，20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。分离各相，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相。合并有机相，并用水(25mL)、盐水(饱和水溶液，25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空条件下除去溶剂，通常得到红色/棕色油性固体。之后采用闪式硅胶柱色谱纯化该固体(洗脱剂为25:75的乙酸乙酯异己烷)。 向搅拌中的含苯胺(1.5mmol，1eq)、游离酸(1.5mmol，1eq)和N，N-二异丙基乙胺(3eq)的乙腈溶液(5mL)中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(1eq)。然后在85℃将反应混合物搅拌20h。此后，在真空下除去反应溶剂，并将剩余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。 噻吩氨基酸与磺酰氯反应的一般步骤 将胺(1eq)溶解于1，4-二噁烷(7.5mL)，将碳酸钠(5eq)溶解于水(7.5mL)中，将两溶液合并强力搅拌。在1小时内按份加入磺酰氯(1.5-2.5eq)，室温下将棕色反应混合物搅拌48小时。此后，反应溶剂减至一半体积，并用水(15mL)稀释。用乙醚(15mL)洗涤该相后，用硫酸氢钾(10％水溶液)酸化。用乙酸乙酯将得到的沉淀物萃取出来，分离各相，在真空下除去溶剂得到棕色半固体，该半固体用闪式硅胶柱色谱纯化得到目的化合物(洗脱剂从50:50的乙酸乙酯:异己烷增至 10:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ或式Ⅱ的化合物或者其可药用盐、溶剂合物或多晶型物，　＊＊＊　其中　Ｘ为ＣＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ或ＳＯ↓［２］；　Ｙ为连接键或亚呋喃基；　Ｚ↓［１］为亚芳基或杂芳基；　Ｚ↓［２］为连接键、Ｓ Ｏ↓［２］ＮＨ、ＣＯＮＨ或ＮＨＣＯＮＨ基团；　Ｚ↓［３］为芳基或杂芳基；　Ｚ↓［４］为ＣＨ↓［２］或ＮＲ↓［１］；　Ｚ↓［５］为Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１］或Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↓［１］）↓［２］；　Ｚ↓［６］为ＯＲ↓［ １］或ＮＨＲ↓［２］；　每个Ｒ↓［１］独立地为Ｈ或烷基；　每个Ｒ↓［２］独立地为Ｈ或ＣＮ、ＯＨ或ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］基团；并且　ｎ为０、１或２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2006-10-4 0619611.71.一种式I或式II的化合物或者其可药用盐、溶剂合物或多晶型物，其中X为CH2、C(O)、NH、O或SO2；Y为连接键或亚呋喃基；Z1为亚芳基或杂芳基；Z2为连接键、SO2NH、CONH或NHCONH基团；Z3为芳基或杂芳基；Z4为CH2或NR1；Z5为H、OH、C(O)OR1或P(O)(OR1)2；Z6为OR1或NHR2；每个R1独立地为H或烷基；每个R2独立地为H或CN、OH或SO2CH3基团；并且n为0、1或2。2.权利要求1的化合物，其中Z2为SO2NH基团。3.权利要求1或2的化合物，其中Z1为亚苯基、亚联苯基、亚噻吩基、-亚噻吩基(苯基)、-亚噻吩基(烷基)、亚呋喃基、亚噻唑基或亚吡啶基。4.前述权利要求之一的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾海燕，I扎卡里，M蒂克纳，程莉莉，C查普曼，K艾拉迪，B哈佐拉克斯，A贾维斯，R林奇，J纳莉，D赛尔伍德，M斯图尔特，
申请(专利权)人：ARK治疗学有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]