泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途制造技术

本发明专利技术提供了治疗或预防受试者心力衰竭的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆（例如，泊洛沙姆１８８）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途 交叉参照相关申请此申请要求于2006年8月1日提交的美国序列号60/834,728的优先权， 本文包括上述申请的全部内容。
技术介绍
心力衰竭(HF)是心脏不能维持充足的血液循环所导致的综合征或临床 状况。可为慢性或急性，并具有多种病因，包括缺血性梗塞或心肌梗塞。根据美国心脏协会(American Heart Association)，估算2005年美国心力 衰竭的总直接和间接花费为$279亿元。 一段时间，心力衰竭市场缺乏新药， 因为心力衰竭市场药物开发是晚期失败率最高的之一。然而，由于人口老龄 化和心血管病患者生存增加，导致心力衰竭的流行和发病率增加。这导致对 新治疗的需求增加。美国心力衰竭市场预期从2004年的$13.3亿元增长到 2011年的$43.3亿元。市售产品包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂例如 依那普利(Vasotec)和雷米普利(Altace)、卩-肾上腺素能阻断剂(ARBs)例如 Troprol和Coreg、 一氧化氮增强治疗(BiDil)、 血管紧张素II受体阻断剂例 如代文(Diovan)和坎地沙坦(Atacand)、盐皮质激素受体拮抗剂例如Inspra, 和重组人B型利钠尿肽(Natrecor)。还有一般正性肌力药(inotropes)、血管扩 张剂和利尿药。新出现的治疗包括他汀类药(statins)、伴随钙增敏剂和PDE 性质的正性肌力药、重组红细胞生成蛋白、a-人利钠尿肽、加压素拮抗剂、 晚期糖基化终末产物(AGE)交联裂解剂，和黄嘌呤氧化酶抑制剂和其它。在美国，约有5百万的心力衰竭患者，并且每年多于285,000人死于这 种疾病(美国心脏协会，Heart Diease and Stroke Statistics, 2006更新，Dallas, TX)。患者的数量正在上升，预期在2011年达到1150万(Frost & Sullivan, U.S. Heart Failure Therapeutics Markets, F666-52, 2006; http:〃www.frost.com)。 约 160万的患者患有纽约心脏学会分级III级或IV级的心力衰竭，包括具有中 度至重度症状的人群。这些症状一般经过3至10年从III级进展到IV级，其中患者可能使用最佳的药物治疗，例如p-阻断剂、i型血管紧张素n受体阻断剂、血管紧张素I转化酶抑制剂、钩通道阻断剂和血管扩张剂。当其它 的症状发生时，患者可能需要医疗装置例如植入式起搏器或除颤器，并且可能需要左心室辅助装置(LVADs)。除可能使用的LVADs夕卜，这些治疗延长生 命，但不能阻止或逆转心功能的衰退。在这种疾病的中期和晚期，患者经常 由于呼吸急促伴随危险的左心室射血分数低(患有慢性心力衰竭或急性心力 衰竭患者的急性代偿失调)而住院。这些患者需要IV类正性肌力药，以增加 心肌的收缩力，IV类利尿药以降低液体负担，和IV类血管扩张剂以减少外 周血管阻力(ACC2005)。然而，患者出院时伴有心力衰竭体征和症状，且在 出院后2个月内，再入院率为约30%,并且死亡率为10%。见例如Gheorghiade, M.等人，Early Management of Acute Heart Failure Symptoms, CaWovasc油r 五wergec^， 2006， Omni， Atlanta, 2006年3月11日。因此，急需治疗急性心 力衰竭的更好的治疗方法。心力衰竭表现为心肌功能障碍，例如心肌的异常收缩，例如舒张或收缩 功能障碍。虽然几种治疗方法可用亍治疗异常收缩，但是当前没有治疗方法 用于治疗心肌舒张功能障碍，在约230万患者中可见这种功能障碍。尽管心 力衰竭有各种病因，但在大多数患者中其症状是高度相关的，并且收缩和舒 张功能障碍共存。见，例如，Dyer, G.S.M.等人，Fz7w,尸/Z7o/ /^w'o/ogy ( /Z)/廳(L.S. Lilly编)，Lippincott Williams & Wilkins， Baltimore, MD, 2003, p. 234。心脏舒张功能障碍是由代偿的心室心脏松弛(充盈)导致，出现 异常的心脏收缩和射血分数。见，例如，Zile, M.R.等人，C&cm/加'ow， 2002, 105:1387-1393。舒张性心力衰竭(DHF)最常伴随冠状动脉疾病、高血压、 衰老和浸润性心肌病。当前对于慢性心脏舒张功能障碍的治疗没有一致的指 导方针，而对于收缩-相关心力衰竭有ACC/AHA治疗作为指导方针。心脏功能障碍可伴随心肌细胞膜中的肌养蛋白的丧失或缺少 (Takahashi， M.等人，五w /尸/zarmaco/ 2005， 522: 84-93; Yasuda, S.等人， Supra; Kaprielian， R.R.等人，CVrcw/ao， 2000， 101: 2586-2594; Toyo-Oka， T. 等人，尸rac. Ato/. Jcad t/SA 2004， 101: 7381-7385)。肌养蛋白是参与肌细 胞中细胞组织并促进肌原纤维和肌膜(肌细胞膜)稳定性的结构蛋白。见， 例如，Kaprielian, R.R.等人，Cz>cw/aow, 2000， 101: 2586-2594。遗传性的肌 养蛋白缺乏或异常肌养蛋白水平分别是Duchenne型肌营养不良(DMD)和 Becker型肌营养不良(BMD)的病因。在DMD和BMD中的心脏病表现为扩张型心肌病(DCM)、心律失常或两者均有。在到6岁的青年患者中发病率 为26%,并且导致这些患者一^:在20岁早期死亡。约20。/。的DMD患者和 50%的BMD患者死于心力衰竭。患有DMD或BMD的女性也存在心肌病 的风险。对于患者，发病年龄不清，但认为是在成年发病。心脏损害范围从 无症^1犬至重度心力衰竭。见，例如,American Academy of Pediatrics, Clinical Report,尸^^Wc^， 2005， 116:1569-1573。在肌细胞膜中的肌养蛋白也可被环境因素影响，例如病理性应激，包括 儿茶酚胺给药、冠状动脉结扎导致的急性心肌缺血和心肌梗塞(MI)后的慢 性心力衰竭。已明确在MI后在心力衰竭中有细胞内4丐(Ca+、的增加，伴随 《丐处理的变化，例如肌浆网(SR)细胞内4丐去除受损，兰诺定(ryanodine)受体 外漏、钠/钩交换体活性的降低，和受磷蛋白活性的增加伴随心脏松弛和收缩 功能的损伤。见，例如，Morgan, J,R等人，C7腦/加'o, 1990, 81:11121-11132; Iwanaga， Y,等人，>/ /ve, 2004， 113:727-736; Zhang， X,Q.等人， 4^/,尸/yw.o/ 2002， 93:1925-1931; Wehrens, X.H.等人，iVa//. 5W, &4， 2006， 103:511-518; Angeja， B.G.等人，C/n^/ao， 2003， 107:659-663。 这些机理可作用于增加4丐，本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防受试者心力衰竭的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-1 60/834,7281. 治疗或预防受试者心力衰竭的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆。2. 如权利要求l的方法，其中所述心力衰竭是缺血性心力衰竭。3. 如权利要求l的方法，其中所述心力衰竭是慢性心力衰竭。4. 如权利要求1的方法，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆-188。5. 如权利要求l的方法，其中给药泊洛沙姆-188恢复心脏中肌养蛋白水平。6. 如权利要求1的方法，其中给药泊洛沙姆1至26周。7. 在心力衰竭患者中恢复心肌细胞膜完整性的方法，所述方法包括向患 者给药治疗有效量的泊洛沙姆。8. 如权利要求7的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。9. 在心力衰竭患者中改善心肌细胞膜功能的方法，所述方法包括向患者 给药治疗有效量的泊洛沙姆。10. 如权利要求9的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。11. 在心力衰竭患者中改善舒张心功能的方法，所述方法包括向患者给 药治疗有效量的泊洛沙姆。12. 如权利要求ll的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。13. 在心力衰竭患者中降低细胞内钩水平并维持细胞内钩水平在正常水 平的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。14. 如权利要求17的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。15. 在心力衰竭患者中降低左心室终末舒张压和增加左心室射血分数的 方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。16. 如权利要求15的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。17. 如权利要求16的方法，其中P-188每剂量的范围从0.15至480 mg/kg。18. 如权利要求17的方法，其中P-188每剂量为约460mg/k...

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯E马克哈姆，
申请(专利权)人：普里克萨斯医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]