医用羧甲基纤维素聚乙二醇组合物制造技术

本发明专利技术提供了含有包括羧甲基纤维素（ＣＭＣ）和聚乙二醇（ＰＥＧ）的羧基多糖（ＣＰＳ）的组合物，其中ＰＥＧ是通过加成反应共价连接至ＣＰＳ的ＰＥＧ环氧化物。在某些具体实施方案中，ＰＥＧ只连接一个ＣＰＳ，形成修饰的ＣＰＳ。在其它具体实施方案中，将双功能ＰＥＧ分子连接至相邻的ＣＰＳ，因而形成共价交联的组合物。ＰＥＧ可以通过醚键或酯键的方式连接至ＣＰＳ。在进一步的具体实施方案中，ＰＥＧ分子可以通过醚键和酯键连接至ＣＰＳ分子。ＰＥＧ／ＣＭＣ组合物可以包括多分枝ＰＥＧ和／或多臂ＰＥＧ。具有所需的粘弹性性质的组合物可以用作空隙填充材料、承重材料、抗粘连组合物，用于药物递送载体或用于组织和医疗仪器的润滑剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有衍生的羧基多糖(CPS)，特别是羧甲基纤维素(CMC)的组合物。特 别地，本专利技术涉及与聚乙二醇(PEG)衍生的CMC从而形成(1)PEG修饰(decorated)的CMC， (2)在酸催化下酯连接至CMC的PEG，(3)在碱催化下酯连接至CMC的PEG，和(4)醚连接至 CMC或CPS的PEG，和(5)其作为空隙填充组合物、承重组合物、润滑剂用于抗粘连组合物和 用于皮肤填充剂的用途。
技术介绍
羧甲基纤维素(CMC)是水溶的、生物相容的和生物可吸收的半合成的多糖。具有 高纯度的商业上可获得的CMC的安全性已经被食品和药物管理局(FDA)鉴定和认可，用于 许多产品。CMC能够通过静电相互作用、离子交联、氢键合、范德华相互作用和物理相互渗 透的方式与各种聚合物反应。由于其安全性、便利性和多样的物理化学性质，CMC具有在制 药、食品和化妆品工业中被证明的应用。CMC是一类羧基多糖(CPS)。CPS也被用于制造可植入性聚合物。CPS是由其中一些 羟基(-0H)基团被羧基(-C00H或-C00-)取代的糖单体制成的聚合物。因此，CPS如CMC存 在一些羟基和一些羧基。羧化作用可以允许聚合物链内的离子相互作用或可以允许聚合物链 间的相互作用，因而形成凝胶。这样的凝胶已经被用于各种应用，包括可植入性医用聚合物。
技术实现思路
本专利技术的方面基于以前未知的了解在先的可植入性聚合物材料显示出不良的性 质，取决于这些材料放置的组织。例如，在具有高内在弹性的组织中，放置相对无弹性的聚 合物可以造成对组织的压迫并可以导致组织损伤和退化。因此，我们认识到匹配组织的弹 性和放置在那些组织周围或内部的可植入性聚合物的弹性可以改善聚合物材料的生物相 容性。本专利技术的其它方面基于新的理解含有CMC或其它羧基多糖(CPS)的在先组合物 不允许制备具有可充分控制的或广泛的弹性的可植入性聚合物并且不具有改善的生物相 容性。因此，我们开发了含有以双功能或多功能聚(乙烯)乙二醇(PEG)修饰的或者 交联的CPS的新型组合物。通常，用于本专利技术的组合物的PEG将具有缩水甘油醚部分 (moiety)。缩水甘油醚部分是环氧化物(印oxide)，其可以通过加成反应与另一个反应基 团形成共价键，不形成有毒副产物。这样的PEG在本文称为“PEG-环氧化物”。PEG-环氧化物可以具有一个环氧化物部分，两个环氧化物部分(PEG 二缩水甘油醚；“PEGDDE”)或者具 有三个或多个环氧化物部分(“多分枝(multi-branch)PEG”或“多臂(multi-arm)PEG”)。 多分枝PEG是其中链内碳原子具有环氧化物部分的PEG。多臂PEG是其中几个PEG聚合物 链通过“核心(hub)，，部分连接在一起的PEG，PEG链具有一个或多个环氧化物部分。可以理解 的是具有一个或多个缩水甘油醚部分的PEG可以用于制备其中PEG可以具有增加数量的交 联部分的组合物。在一系列的具体实施方案中，双功能PEG、PEG双缩水甘油醚(PE⑶DE)可以在碱或 酸催化下与CPS反应而形成具有CPS聚合物链间的共价交联的组合物。可以理解的是多功 能PEG(例如双功能PEG或PE⑶DE ；多链PEG或多分枝PEG)可以用于形成具有通过共价键 在链内或链间与PEG交联的CPS的组合物。在一些具体实施方案中，PEG-环氧化物可以与CPS的羟基形成共价键因而形成醚 键。在其它的具体实施方案中，PEG-环氧化物可以与CPS的羧基形成共价键因而形成酯键。在一些具体实施方案中，在氢氧化钠(NaOH)存在下，相对于现有技术的CMC组合 物，PEG-环氧化物和CPS的碱催化可以产生降低弹性的组合物。这些新材料的特征在于具 有相对高的醚含量和相对低的酯含量。由于PEG-环氧化物的相对量增加，衍生的CPS的弹 性可以以可控制的方式降低，允许首次制备具有所需的和可控制的弹性的可植入性含CPS 的聚合物。在其它的具体实施方案中，相对于现有技术的含CPS组合物，在氢氧化铵(NH40H) 存在下，PEG-环氧化物和CPS的碱催化可以产生具有增加弹性的材料。在一些这类具体实 施方案中，材料的特征是具有显著的酯键。在另外的具体实施方案中，相对于现有技术的CPS的组合物，PEG-环氧化物和CPS 的酸催化可以产生具有增加弹性的材料。在其它的具体实施方案中，相对于CPS上的功能基团(羟基和羧基)的数量，如果可 以使用相对低的PEG-环氧化物的量，PEG-环氧化物可以只结合一个功能基团，因而无需不同 CPS分子间的大量交联而“修饰”CPS单体。在其它的具体实施方案中，使用较高量的PEG-环 氧化物可以造成链内或链间的交联。增加链间的交联可以增加材料的弹性。因此，通过调整 PEG-环氧化物和CPS的相对比例，和通过调整催化的条件(例如NaOH、NH40H或酸催化)，得 到的聚合物材料的弹性可以被细微地调整以匹配其中聚合物需要植入的组织的弹性。另外的方面包括多臂或多分枝PEG的用途，所述PEG上可以有多反应的环氧化物 部分。这样的多臂和/或多分枝PEG的用途可以提供每个CPS单元具有较多交联的凝胶， 因此比用PE⑶DE( “双功能”PEG)制成的材料更高弹性。另外，在其它方面，CMC/PEG凝胶可以在原位制成和聚合，无需进一步的沉淀和/ 或纯化步骤。这些方面的具体实施方案可以在需要制备的简易性时使用。这些新组合物用于各种医疗和其它应用。含有这样的PEG-CPS连接的材料的组 合物可以形成用于抗粘连用途的膜或凝胶，用于初次手术中或为了减少矫正手术中的再粘 连，用于长效水凝胶埋植剂，和用于盘的更换。这样的膜、珠子、微粒、涂料和凝胶的制备和 一些其用途已经在美国专利号 5，096，997,6, 017，301,6, 034，140,6, 133，325,6, 566，345， 6，869，938和7，192，984中有描述，每个专利通过参考明确地并入本文，如同每个被单独并4入一样。本专利技术的组合物可以用于向组织递送药物。使用本专利技术的组合物的药物的递送位 点包括，不限于皮肤、伤口、粘膜、内部器官、内皮、间皮、上皮。在某些具体实施方案中，可以 使用应用本专利技术组合物的□腔的、眼睛的、鼻的、肠的、肛门的、阴道的应用。附图说明采用特定具体实施方案对本专利技术进行描述。本专利技术的其它目的、特征和优点参考 说明书和附图将变得清楚，其中图1是描述以PE⑶DE修饰CMC聚合物并形成醚键或酯键的图。图2是描述通过本专利技术的两个醚键以PE⑶DE在链间进行CMC聚合物交联的图。图3是描述在本专利技术的NaOH催化存在下交联的CMC/PE⑶DE复合物的G”/ G’ (tan 6 )相对于频率的比例的图。图4是描述本专利技术的具有不同CMAG/EP比例的CMC/PE⑶DE复合物的环氧化物当 量对tan S的影响。图5描述了 NaOH存在下的碱性条件下形成的本专利技术的CMC/PE⑶DE复合物的傅立 叶变换红外光谱(FTIR)光谱图。曲线A，B，C和D代表具有不同比例的CMAG/EP的复合物 的光谱。图6描述了 NH40H存在下的碱性催化下交联的本专利技术的CMC\PEGDDE复合物的 tan 6相对于频率的图。图7描述了 CMC单独(图A)或CMC/PEGDDE (本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物相容的可植入性ＰＥＧ／ＣＭＣ组合物，其含有：羧甲基纤维素（ＣＭＣ）；和具有环氧化物部分的聚乙二醇（ＰＥＧ），所述ＰＥＧ通过所述环氧化物部分与所述ＣＭＣ的羧基或醚部分的加成反应连接至所述ＣＭＣ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-28 11/998,048一种生物相容的可植入性PEG/CMC组合物，其含有羧甲基纤维素(CMC)；和具有环氧化物部分的聚乙二醇(PEG)，所述PEG通过所述环氧化物部分与所述CMC的羧基或醚部分的加成反应连接至所述CMC。2.一种生物相容的可植入性PEG/CMC组合物，其含有通过在水介质中或悬浮液中的醚 键或酯键的方式连接的CMC和PEG。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中CMC重复单元(CMAG)与环氧化物 单元的比例在约0.5至约30的范围内。4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其进一步包含药物。5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物是膜、珠子、固体球或海 绵状物。6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述PEG/CMC组合物是PEG/CMC水 凝胶中的PEG/CMC微粒。7.一种制备PEG/CMC组合物的方法，其包括下列...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ法尔科内，RA贝格，
申请(专利权)人：夫泽医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]