干粉化合物制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了包含甲基纳曲酮的冻干制剂和制备所提供的制剂的方 法。此外提供了含有甲基纳曲酮制剂的组合物和产品，以及制备制剂、组 合物和产品的方法。所提供的制剂以及含有甲基纳曲酮制剂的组合物和产 品用于预防、治疗、延缓、减少或降低由于阿片样物质镇痛给药引起的副 作用的严重性和/或发生率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】干粉化合物制剂及其用途 相关申请的交叉参考本专利技术要求2006年9月8日提交的美国临时专利申请序列号 60/843,437的优先权，其全部引入本文作为参考。
技术介绍
在某些实施方案中，所提供的制剂用于例如预防、治疗、延緩关的症状的严重性和/或发生率。这些病症或疾病可以包括肠梗阻(例如产后肠梗阻)、腹部外科手术(例如结肠切除术(例如右半结肠切除术、左半结肠切除术、横半结肠切除术、全结肠切除、下前方切除)或疝修复)之后的术后胃肠功能紊乱，例如术后肠梗阻，和原发性便秘。在某些实施方案中，所提供的制剂用于预防、治疗、延緩或降低与包括涉及血管发生的癌症、免疫抑制、镰状细胞性贫血、血管创伤、视网膜病在内的病症有关的症状的严重性和/或发生率，并用于治疗炎症相关的病症(例如肠易激综合征)、免疫抑制、慢性炎症。本专利技术的某些实施方案详述在某些实施方案中，本专利技术提供了具有改进稳定性的药物组合物。提供了包含甲基纳曲酮的阿片拮抗剂制剂，其用于预防、治疗、延緩或降低阿片样物质给药或活性的不希望的副作用的严重性和/或发生率。在某些实施方案中，所提供的組合物以及含有其的药盒和产品允许延长贮藏期和/或在有利的室温条件下贮藏。因此，所提供的组合物以及含有其的药盒和产品能改进向受益于使用曱基纳曲酮的患者进行的治疗剂递送。词语剂量制剂(dosage preparation)是指在向个体给药之前或给药期间贮藏和/或使用制剂的形式或环境。例如，含有制剂的剂量制剂可以构成或包含适合贮藏和/或给药的小瓶或注射器形式的制剂。剂量制剂可以构成或包含在容器中的制剂，该容器可使制剂避光(例如紫外光)。或者，剂量制剂可以构成或包含在容器中的制剂，该容器不能使制剂避光。在某些实施方案中，剂量制剂可以含有单个单位剂量的甲基納曲酮。在某些实施方案中，剂量制剂可以含有多于或少于单个单位剂量的曱基纳曲酮。在某些实施方案中，剂量制刑可以含有多个单位剂量的量的甲基纳曲酮。术语干粉制剂或干粉组合物是指干燥的固态组合物，饼状物的方法(例如喷雾干燥、超临界流体形成等)而制备的干燥组合物。低压冻干法是冷冻干燥的方法，其中在产品冷冻之后任选地使用真空装置将水从产品中升华。低压冻干或冷冻干燥的特性是本领域已知的，并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 84章，1565页，第18版,A. R. Gennaro编辑，1990， Mack Publishing Company中。除低压冻干之外，也可用于制备干粉制剂(例如干燥的样品)并且特别是用于制备无定形干粉制剂的技术是本领域内已知的，包括但不限于各组分单独地或以完全混合物形式进行的无菌粉末填充、喷雾干燥、盘式干燥、分筛法(包括研磨和/或过筛)和沉淀。在某些实施方案中，创造性的干粉制剂是饼状物的形式(例如无定形的饼)。0020]如本文所用，化合物或可药用的制剂的有效量能够达到所需的治疗和/或预防效果。在某些实施方案中，有效量至少是化合物或含有化合物的制剂足够治疗与外周H阿片受体调节相关的疾病或病症的一 种或多种症状的最小量，所述症状例如与阿片样物质镇痛治疗(例如胃肠功 能紊乱(例如动力障碍便秘等)、恶心、呕吐等)相关的副作用。在某些实施 方案中，化合物或含有化合物的制剂的有效量足够治疗与异常的内源 性外周阿片受体或H阿片受体活性有关的疾病(例如原发性便秘、肠梗阻等) 相关的症状。本文所用的术语稳定是指在选定的时间内和选定的条件下， 制剂的组成不发生实质上的改变。例如， 一般来说，含有曱基纳曲酮的稳 定制剂在指定时期内蓄积的曱基纳曲酮降解产物不高于2%的水平。本文 所用的术语个体是指将制剂或包含制剂的组合物向其给药的哺乳动物， 并且包括人和动物个体，例如家畜(马、狗、猫、牛等)。在某些实施方案 中，个体是灵长类动物、家畜或人。在某些实施方案中，个体是人。0023]治疗活性剂或活性剂是指用于治疗(例如，人类治疗、 兽医治疗)的物质，包括生物活性物质，所述治疗包括预防性和/或治疗性 的治疗。治疗活性剂可以是有机分子，其是药物化合物、肽、蛋白质、碳 水化合物、单糖、寡糖、多、糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋 白质、连接蛋白质的小分乎'、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、 RNA、核苷 酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素和维生素。或者或此外，ii治疗活性剂可以是用作治疗、预防、延緩、降低或改善疾病、情况或病症 的药物的任何物质。其中在本专利技术的制剂中有用的治疗活性剂是阿片拮抗 剂化合物、阿片镇痛化合物等。以下提供了用作治疗活性剂的药物的进一 步详述。术语治疗活性剂，，也可以指提高第二药剂的作用或效果的第一 药剂，例如，其通过增强第二药剂效能、提高利用度和/或减少第二药剂的 不良反应来发挥作用。在本专利技术的某些实施方案中，给予70kg成人的有效量的甲基纳 曲酮溴化物可包含每单位剂量约10mg至约50mg的化合物，以每天一次 或多次给药，曱基纳曲酮的量相当于约10-50mg的曱基纳曲酮溴化物。在某些实施方案申，干粉制剂在合适的液体中重构，以便产生 基本上由曱基纳曲酮、单一凑充剂或单一抗冻剂和重构液体组成的溶液剂、 混悬剂、乳剂或分散体系。本专利技术包含制备和/或向患者给予这些重构的溶 液剂、混悬剂、乳剂或分散体系的方法。因此，本专利技术提供了制备组合物 的方法，该组合物包含基本上由在合适液体中的甲基纳曲酮和单一填充剂 或单一抗冻剂组成的制剂。在某些实施方案中，重构的制剂用例如用于静 脉内给药的水性载体进一步稀释。在许多实施方案中，所提供的制剂包括甲基纳曲酮和单一填充 剂或单一抗冻剂。本领域的普通技术人员应当理解，任何能提供体积的材 料都可用作填充剂。本专利技术包括以下认识仅提供填充/膨胀的能力可有助 于稳定甲基纳曲酮的组合物。在某些实施方案中，特定的物质可进一步具17有特定的稳定效果，例如由于其能与甲基納曲酮相互作用，从而有效地影 响包括化合物可能出现的降解反应在内的反应。具有这类稳定效果的物质 通常在本领域中称为防腐剂，，。在冷冻干燥条件下具有稳定效果的物质 经常称为抗冻剂。用于制备单位剂量或剂量浓缩物的剂量制剂的实例可包括具有 约lmL至约lOOmL容积、或在其中间的任何合适容积(例如5 mL、 10 mL、 20mL、 25mL、 50mL、 75mL等)的小瓶。在某些实施方案中，具有约lmL 至约lOOmL容积的小瓶可以含有约lmg至约4g的干粉制剂。在某些实施 方案中，使用含有约5mg至约400mg甲基纳曲酮的10mL玻璃小瓶。在 某些实施方案中，lOmL玻璃小瓶含有约5mg至约200mg、或约5mg至约 100mg、或约10mg至约75mg、或约25mg甲基纳曲酮。如果曱基纳曲酮 不是曱基纳曲酮溴化物的开/式，可以以相当于曱基纳曲酮溴化物的所述量 的量存在。如果需要，曱基纳曲酮溶液或混悬液可以在冻干前进行分配过 程。例如在瓶低压冻干的情况下，分配过程可以包括将适当体积的低压冻 干前的待处理溶液分配到小瓶中，并考虑甲基纳曲酮的浓度以便该小瓶产 品装载所需量的曱基纳曲酉l制备冻干組合物的通常方法包括先后的几个步骤(a)制备或得 到基本上由甲基纳曲酮、水'fe溶剂和填充剂或抗冻剂组成的溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
无定形的干粉制剂，其基本上由甲基纳曲酮或其可药用盐和填充剂组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.8 US 60/843,4371. 无定形的干粉制剂，其基本上由甲基纳曲酮或其可药用盐和填充剂组成。2. 根据权利要求l的制剂，其中甲基纳曲酮是甲基纳曲酮溴化物。3. 根据权利要求1或权利要求2的制剂，其中填充剂选自乳糖、甘露 醇和葡聚糖。4. 根椐权利要求3的制剂，其中填充剂是乳糖。5. 根据权利要求4的制剂，其中乳糖是乳糖一水合物。6. 根据权利要求l的制剂，其基本上由 约5至约500mg的甲基纳曲酮溴化物；和 乳糖一水合物组成。7. 根据权利要求1-6中任意一项的制剂，其中甲基纳曲酮和填充剂以 接近相等的重量存在。8. 根据权利要求l-6中任意一项的制剂，其中甲基纳曲酮和填充剂以 约1:1至约1:5的重量比例存在。9. 基本上由水和根据权利要求1-8中任意一项的制剂组成的溶液。10. 根据权利要求9的溶液，其中甲基納曲酮溴化物以约0.5mg/mL 至约25mg/mL的浓度存在J11. 制备稳定的无菌的药物产品的方法，其包括以下步骤 获得根据权利要求9或权利要求10的溶液；和 将组合物冻干。12. 根据权利要求ll的方法，其中冻干步骤包括以下步骤a. 将溶液置于约-10。C至约-75'C的温度下至少约30分钟到约5小时，b. 在所述的放置期间或之后使用真空，并且维持至少5分钟；c. 将温度升至约-30。C至约30。C的初级干燥温度，并且在初级干燥温 度下维持温度至少约15小时至约40小时，以产生初级冻干物，d. 将温度升至约0。C至约60。C的次级干燥温度，并且在次级干燥温度下维持温度至少约5小时，以产生无定形固体。13. 根据权利要求12的方法，其中组合物维持在约l(TC至约30。C的温度。14. 根据权利要求12的方法，其中步骤(a)包括置于约-3(TC至约-5(TC的温度。15. 根据权利要求14的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·夏，C·奥夫斯拉格尔，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US