吸收增强的经粘膜递送装置制造方法及图纸

本发明专利技术提供了提高受试者经粘膜吸收如芬太尼或丁丙诺啡的药 物的方法和相关装置。该方法包括向受试者施用含有药物的经粘膜药 物递送装置。本发明专利技术也提供了适于向受试者经粘膜施用药物的装置， 及其施用方法和用途。该装置包含配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中 的药物和屏障环境。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吸收增强的经粘膜递送装置相关申^青本申请要求2006年7月21日提交的美国临时申请第60/832,725号、 2006年7月21日提交的美国临时申请第60/832/726号和2006年8月23 日提交的美国临时申请第60/839,504号的优先权。这些申请的全部内容以 引用的方式并入本文中。本申请也涉及2006年12月13日提交的美国系 列号11/639,408和也是2006年12月13日才是交的PCT/US2006/47686,这 两者都要求于2005年12月13日提交的美国临时申请第60/750,191号和 2006年2月2日提交的第60/764,618号的优先权。这些申请的全部内容 也以引用的方式并入本文中。
技术介绍
美国专利第6，264，981号(Zhang等人)描述了递送装置，例如，压 缩粉末的片剂，其包括在药物制剂中形成的固体溶液微环境。微环境包 括固体溶液中的固体药物，具有促进药物在唾液中快速溶出的溶解剂。 微环境提供了防止药物与制剂中的其它化学物质接触的物理屏障。微环 境也可在固体制剂中形成pH隔离。为了稳定性的目的，选择微环境的 pH以保持药物处于电离形式。制剂的其余部分可以包括緩冲剂，使得一 旦在口腔中溶解，就控制唾液的pH，从而控制药物的吸收。公开号为2004/0253307的美国申请也描述了包含緩冲剂的固体剂型， 在固体剂型一溶解时，所述緩冲剂维持药物处于理想的pH以控制吸收， 即，克服周围环境条件的影响，例如，唾液分泌速度、唾液的pH和其它 因素。专利技术概述本专利技术提供了用于提高药物的吸收的经粘膜装置(device),和制 备及使用该装置的方法。在某些实施方式中，装置一般包括粘膜粘附 聚合物扩散环境，其不仅可以促进药物跨过其所施用的粘膜的吸收， 另外也可以促进药物通过粘膜粘附聚合物扩散环境向粘膜的渗透'性 和/或运动性。因此，在一种实施方式中，本专利技术涉及提高直接经粘膜向受试者 递送芬太尼或芬太尼衍生物的方法。该方法一般包括向受试者的口腔 粘膜表面施用生物可蚀性的药物递送装置，该装置包含配置在粘膜 粘附聚合物扩散环境中的芬太尼或芬太尼衍生物；和相对于聚合物扩 散环境配置的屏障环境，使得在向粘膜表面施用时，产生单向梯度， 并且向受试者递送芬太尼或芬太尼衍生物。在另一种实施方式中，本专利技术涉及治疗受试者的疼痛的方法。该 方法 一 般包括经粘膜向受试者施用治疗有效量的配置在粘膜粘附聚 合物扩散环境中的芬太尼或芬太尼衍生物，使得有效量的芬太尼或芬 太尼衍生物在低于大约30分钟的时间里递送。在某些实施方式中， 减轻受试者的慢性痛。在其它实施方式中，减轻受试者的急性痛。在 其它实施方式中，疼痛是突发性的癌症痛。在另外的 一种实施方式中，本专利技术涉及适于直接经粘膜向受试者 递送有效量的芬太尼或芬太尼衍生物的粘膜粘附递送装置。该粘膜粘 附装置一般包括配置在聚合物扩散环境中的芬太尼或芬太尼衍生 物；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得向粘膜表面施用 时产生单向梯度。在另一种实施方式中，本专利技术涉及具有至少50 %的直接口腔吸 收率和至少大约70 %的绝对生物利用度的递送芬太尼或芬太尼衍生 物的经粘膜递送装置。在另外的一种实施方式中，本专利技术涉及直接向 粘膜递送芬太尼或芬太尼衍生物的经粘膜递送装置，以获得大约0.20 小时或更短的疼痛减轻开始时间(Tfirst),和大约1.6小时或更长的 峰值血浆浓度时间(Tmax)。在另外的一种实施方式中，本专利技术涉及 包含大约800 iig芬太尼的装置，其在向受试者经粘膜施用后显示如下的至少一个体内血浆图谦大约1.10 ng/mL或更大的Cmax;大约0.20 小时或更短的Tfirst;和大约10.00 hrng/mL或更高的AUC。—24。在另夕卜递送装置，其递送治疗疼痛有效量的芬太尼或芬太尼衍生物，其中， 与递送芬太尼或芬太尼衍生物相关的口腔刺激、口腔溃疡和/或便秘是 不明显的或已消除。在一种实施方式中，粘膜粘附聚合物扩散环境的 pH为大约6.5-大约8,例如，大约7.25。在一种实施方式中，该装置 包含大约800昭芬太尼。在另一种实施方式中，该装置进一步包含至 少 一个另外的层，该层促进芬太尼或芬太尼衍生物向粘膜的单向递 送。在另一种实施方式中，芬太尼是柠檬酸芬太尼。在一种实施方式中，装置中的超过30 %的芬太尼，例如，超过 55%的芬太尼，通过粘膜吸收变为全身可用的。在 一 种实施方式中，本专利技术涉及提高向受试者直接经粘膜递送丁 丙诺啡的方法。该方法一般包括向受试者的口腔粘膜表面施用生物可 蚀性的药物递送装置，该装置包含配置在粘膜粘附聚合物扩散环境 中的丁丙诺啡；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得在向 粘膜表面施用时，产生单向梯度，并且向受试者递送丁丙诺啡。在另一种实施方式中，本专利技术涉及治疗受试者的疼痛的方法。该 方法 一般包括向受试者经粘膜递送治疗有效量的配置在粘膜粘附聚 合物扩散环境中的丁丙诺啡，使得有效量的丁丙诺啡在低于大约30 分钟的时间里递送。在某些实施方式中，减轻受试者的慢性痛。在其 它实施方式中，减轻受试者的急性痛。在其它实施方式中，疼痛是突 发性的癌症痛。在另外的 一 种实施方式中，本专利技术涉及适于直接经粘膜向受试者 递送有效量的丁丙诺啡的粘膜粘附递送装置。粘膜粘附装置一般包 括配置在聚合物扩散环境中的丁丙诺啡；和相对于聚合物扩散环境 配置的屏障环境，使得在向粘膜表面施用时，产生单向梯度。在一种 实施方式中，pH为大约4.0-大约7.5,例如，大约6.0或大约7.25。在另一种实施方式中，该装置进一步包含至少一个另外的层，该层促 进丁丙诺啡向粘膜的单向递送。在本专利技术的方法和装置的一种实施方式中，装置包含pH緩冲剂。 在本专利技术的方法和装置的一种实施方式中，装置适于口腔给药或舌下 给药。在本专利技术的方法和装置的一种实施方式中，装置是粘膜粘附圆盘 (disc)。在本专利技术的方法和装置的一种实施方式中，药物配制成形 成为指示不同剂量的粘膜粘附膜。在本专利技术的方法和装置的一种实施 方式中，装置包含配置为与粘膜粘附聚合物扩散环境相邻的背衬层 (backing layer)。在本专利技术的方法和装置的一种实施方式中，装置进一步包含阿片 类药物拮抗剂。在本专利技术的方法和装置的一种实施方式中，装置进一 步包含纳洛酮。在本专利技术的方法和装置的一种实施方式中，装置是分层的、柔性 的装置。在本专利技术的方法和装置的一种实施方式中，粘膜粘附聚合物 扩散环境具有用于经粘膜给药的緩沖环境。在本专利技术的方法和装置的 一 种实施方式中，在经粘膜给药的部位 基本上没有刺激。在本专利技术的方法和装置的一种实施方式中，受试者 在大约30分钟的时间里，疼痛减轻大约50%。在本专利技术的方法和装置的一种实施方式中，聚合物扩散环境包含 至少一种离子聚合物系统，例如，聚丙烯酸(任选交联的)、羧曱基 纤维素钠及其混合物。在一种实施方式中，聚合物扩散环境包含緩冲 系统，例如，柠檬酸、苯曱酸钠或其混合物。在某些实施方式中，装 置的厚度使得它显示最小的口感。在某些实施方式中，装置具有大约 0.25mm的厚度。在某些实施方式中，本专利技术提供了一种适于直接经粘膜向受试者 施用有效量的芬太尼、芬太尼衍生物、丁丙诺啡或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高直接经粘膜向受试者递送芬太尼或芬太尼衍生物的方法，所述方法包括：　向受试者的口腔粘膜表面施用生物可蚀性的药物递送装置，该装置包含：配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的芬太尼或芬太尼衍生物；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得 在向粘膜表面施用时，产生单向梯度，并且向受试者递送芬太尼或芬太尼衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.21 US 60/832,726;2006.7.21 US 60/832,725;201. 一种提高直接经粘膜向受试者递送芬太尼或芬太尼衍生物的方法，所述方法包括向受试者的口腔粘膜表面施用生物可蚀性的药物递送装置，该装置包含配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的芬太尼或芬太尼衍生物；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得在向粘膜表面施用时，产生单向梯度，并且向受试者递送芬太尼或芬太尼衍生物。2. —种治疗受试者的疼痛的方法，包括经粘膜向受试者施用治疗有效量的配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的芬太尼或芬太尼衍生物，使得有效量的芬太尼或芬太尼衍生物在低于大约30分钟的时间里递送。3. 如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，减轻受试者的慢性痛。4. 如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，减轻受试者的急性痛。5. 如前述权利要求中的任一项所述的方法或装置，其中，所述疼痛是突发性的癌症痛。6. —种适于直接经粘膜向受试者施用有效量的芬太尼或芬太尼衍生物的粘膜粘附递送装置，所述粘膜粘附装置包括配置在聚合物扩散环境中的芬太尼或芬太尼衍生物；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得向粘膜表面施用时产生单向梯度。7. —种具有至少50%的直接口腔吸收率和至少大约70%的绝对8. —种经粘膜递送装置，其直接向粘膜递送芬太尼或芬太尼衍生物，以获得大约0.20小时或更短的疼痛减轻开始时间(Tfirst),和大约1.6小时或更长的峰值血浆浓度时间(Tmax)。9. 一种包含大约800昭芬太尼的装置，其在向受试者经粘膜施用后显示选自下组的至少一个体内血浆图i普大约1.10ng/mL或更大的Cmax;大约0.20小时或更短的Tfirst;和大约10.00 hrng/mL或更高的AUC0-24。10. —种包含芬太尼或芬太尼衍生物的经粘膜递送装置，其递送治疗疼痛有效量的芬太尼或芬太尼衍生物，其中，与递送芬太尼或芬太尼衍生物相关的口腔刺激、口腔溃疡和/或便秘是不明显的或被消除。11. 如前述权利要求中的任一项所述的方法或装置，其中，所述粘膜粘附聚合物扩散环境的pH为大约6.5-大约8。12. 如前述权利要求中的任一项所述的方法或装置，其中，所述粘膜粘附聚合物扩散环境的pH为大约7.25。13. 如前述权利要求中的任一项所述的方法或装置，其中，所述装置包含大约800吗芬太尼。14. 如前述权利要求中的任一项所述的方法或装置，其中，所述装置进一步包含至少 一个另外的层，该层促进芬太尼或芬太尼衍生物向粘膜的单向递送。15. 如前述权利要求中的任一项所述的方法或装置，其中，所述芬太尼是柠檬酸芬太尼。16. 如前述权利要求中的任一项所述的方法或装置，其中，所述装置中的超过30%的芬太尼通过粘膜吸收变为全身可用的。17. 如前述权利要求中的任一项所述的方法或装置，其中，所述装置中的超过55%的芬太尼变为全身可用的。18. —种提高向受试者直接经粘膜递送丁丙诺啡的方法，所述方法包括向受试者的口腔粘膜表面施用生物可蚀性的药物递送装置，该装置包含配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的丁丙诺啡；和相对于聚合物扩散环境配置的屏障环境，使得在向粘膜表面施用时，产生单向梯度，并且向受试者递送丁丙诺啡。19. 一种治疗受试者的疼痛的方法，包括向受试者经粘膜施用治疗有效量的配置在粘膜粘附聚合物扩散环境中的丁丙诺啡，使得有效 量的丁丙诺啡在低于大约30分钟的时间里递送。20. 如前述权利要求中的任一项所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·瓦西施特，A·芬恩，
申请(专利权)人：生物递送科学国际公司，
类型：发明
国别省市：US