二磺酸化合物的制法、不对称曼尼希催化剂、β－氨基羰基衍生物的制法及新型二磺酸盐制造技术

在添加有（Ｒ）－１，１’－联萘－２，２’－二硫醇和氢氧化钾的反应容器中加入六甲基磷酰胺（ＨＭＰＡ）。接下来，用氧气清洗容器内部，在７个大气压的氧气下于８０℃搅拌５天。冷却至室温后进行精制，得到（Ｒ）－１，１’－联萘－２，２’－二磺酸钾。在乙腈中搅拌由该二磺酸盐得到的（Ｒ）－１，１’－联萘－２，２’－二磺酸和２，６－二苯基吡啶后，减压蒸馏除去溶剂。其后，加入硫酸镁和和经蒸留的ＣＨ２Ｃ１２，在室温搅拌３０分钟。将该溶液冷却至０℃，用１小时依次滴加经Ｃｂｚ保护了氮的苯甲醛亚胺、乙酰丙酮，滴加后进一步在０℃搅拌３０分钟。由此以９１％的收率、９０％ｅｅ的对映体过量值得到对应的β－氨基羰基衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及二磺酸化合物的制法、不对称曼尼希催化剂、β-氨基羰基衍生物的制法及新型二磺酸盐。
技术介绍
迄今已知1，1’-联萘-2，2’-二磺酸具有有用性。例如，专利文献1公开了可利用作向光学活性胺引入不对称辅助基的引入剂的内容。即，利用亚硫酰氯将(S)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酸衍生为二磺酰氯，使其与溶解于乙腈的外消旋的1-苯基乙胺进行反应，对所得到的N-(1-苯基乙基)-1，1’-联萘-2，2’-二磺酰胺的非对映体混合物进行NMR测定，从而确认检测到源于各非对映体的酰胺部分的苯基的α位质子的非等价峰。作为1，1’-联萘-2，2’-二磺酸的制法，该专利文献1记载了如下步骤在叔醇的存在下使1，1’-联萘的2，2’位上结合了-SC(＝O)NR2的化合物与N-溴代丁二酰亚胺进行反应，衍生出2，2’位上结合了-SO2Br的化合物，然后对其进行水解处理。 另一方面，已知通过醛亚胺化合物与羰基化合物的曼尼希(Mannich)反应得到β-氨基羰基衍生物。β-氨基羰基衍生物利用于以医药农药为代表的多种领域。近年来，还提出了通过以从1，1’-联萘-2，2’-二醇衍生来的光学活性的磷酸衍生物作为催化剂进行曼尼希反应，从而以高对映体过量值(ee)得到光学活性的β-氨基羰基衍生物的方法(参见非专利文献1)。具体地说，在磷酸衍生物的萘环无取代的情况下，作为反应产物的光学活性的β-氨基羰基衍生物的对映体过量值较低，为12％ee，但在磷酸衍生物的萘环的3，3’-位上具有苯基的情况下上升至56％ee，在3，3’-位上具有联苯基的情况下和3，3’-位上具有4-(β-萘基)苯基的情况下得到高值，分别为90％ee、95％ee。 专利文献1日本特开2005-132815号公报 非专利文献1J.Am.Chem.Soc.，vol.126(2004)，No.17，p5356-5357
技术实现思路
但是，专利文献1虽然记载了1，1’-联萘-2，2’-二磺酸的制法，但由于经过溴化反应，所以难以说是优选的。另外，该专利文献1没有对反应所使用的各试剂的用量、反应条件、收率进行详细记载，因此即使是本领域技术人员也不能容易再现。 另一方面，对有机合成，一般不太知道利用二硫醇的氧化合成二磺酸的合成例。例如，作为氧化反应，可想到铬酸氧化、高碘酸氧化、碘氧化、使用Oxone(杜邦(株)的商品名)(2KHSO5·K2SO4·KHSO4)水溶液的氧化等，但本专利技术人并不知道使用这些物质通过二硫醇的氧化合成二磺酸的成功例。另外，关于二硫醇的氧化，例如，有报告指出进行二硫醇的碘氧化时以90％的收率得到二硫化物(J.Org.Chem.，vol.58，p1748-1750(1993))。除此以外，有报告给出了对单硫醇进行氧气氧化来衍生单磺酸的例子，但该情况下，还产生了副产物二硫化物(Tetrahedron，vol.21，p2271-2280(1965))。根据这些例子进行类推，如1，1’-联萘-2，2’-二硫醇那样在联萘骨架的2，2’位这种立体相邻的位置上具有硫羟基的情况下，则可推测氧化反应中2，2’位的两个硫原子结合成为分子内二硫化物的可能性较高。实际上，本专利技术人尝试了1，1’-联萘-2，2’-二硫醇的铬酸氧化、高碘酸氧化、Oxone氧化，但这些氧化反应中几乎不能得到二磺酸。作为其中一个原因，可认为是产生了副产物分子内二硫化物，但未进行确认。 另外，在上述非专利文献1记载的将磷酸衍生物用作曼尼希反应的催化剂的情况下，对于曼尼希反应的基质(醛亚胺化合物、羰基化合物)，若要进行探索最佳催化剂的调整，则需要对磷酸衍生物的萘环的3，3’-位上引入有各种取代基的化合物进行研究。但是，由于这样的取代基的引入不容易，所以存在难以进行调整的问题。 本专利技术是为了解决这样的问题而提出的，其目的在于以高收率得到具有轴手性的光学活性的1，1’-二芳基-2，2’-二磺酸化合物。另外，其目的在于提供在能够以高对映体过量值得到光学活性的β-氨基羰基衍生物的同时能够容易地进行针对基质的调整的不对称曼尼希催化剂；及使用该不对称曼尼希催化剂制造β-氨基羰基衍生物的方法。 本专利技术人发现，在添加有光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二硫醇和氢氧化钾的反应容器中加入六甲基磷酰胺(HMPA)，用加压氧气进行氧化，能够以高收率得到对应的二磺酸的钾盐，从而完成了本专利技术。即，本专利技术的二磺酸化合物的制法中，在强碱的存在下，对具有轴手性的光学活性的1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物用加压氧气进行氧化，由此得到对应的光学活性的二磺酸化合物的盐。 根据本专利技术的二磺酸化合物的制法，用环境友好的氧气对光学活性的1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物进行氧化，由此能够在维持光学活性的条件下以高收率得到1，1’-二芳基-2，2’-二磺酸化合物的盐。并且，使所得到的盐通过例如色谱柱进行精制后通过阳离子交换树脂，由此能够定量地衍生出游离的二磺酸化合物。这样得到的二磺酸化合物可利用于各种用途。例如，可以如专利文献1公开的那样用作向光学活性胺引入不对称辅助基的引入剂，也可以如后述的实施例给出的那样制成铵盐后用作不对称曼尼希催化剂。 另外，本专利技术人发现，在将光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸和2，6-二苯基吡啶以1∶2的摩尔比混合成混合物的存在下，可以通过氮受到保护的苯甲醛亚胺与乙酰丙酮的曼尼希反应，以高对映体过量值得到光学活性的β-氨基-α-酰基羰基衍生物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术的不对称曼尼希催化剂是将光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物和2，6-二取代吡啶(取代基为芳基或具有支链的烷基)以1∶0.75～3的摩尔比混合而成的混合物。 另外，本专利技术的β-氨基羰基衍生物的制法中，在上述不对称曼尼希催化剂的存在下，通过以Ar-CH＝NR1(Ar为芳基，R1为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc))表示的醛亚胺化合物与羰基化合物的曼尼希反应，得到光学活性的β-氨基羰基衍生物。 另外，本专利技术的新型二磺酸盐是光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物与2，6-二取代吡啶(取代基为芳基或具有支链的烷基)形成的盐。 根据本专利技术的不对称曼尼希催化剂，能够在不对称曼尼希反应中以高对映体过量值得到光学活性的β-氨基羰基衍生物。另外，能够针对作为反应基质的醛亚胺化合物和羰基化合物容易地进行调整。具体地说，由于仅将光学活性的1，1’-联萘-2，2’-二磺酸化合物和各种2，6-二取代吡啶混合就可以得到具有各种结构的催化剂，因此与如非专利文献1那样通过在萘环上引入各种取代基来得到具有各种结构的催化剂的情况相比，能够容易地制备结构不同的催化剂，进而能够容易地进行调整，即针对每个反应基质确定哪种结构的催化剂适合。从工业立场来看，这是非常有利的。 附图说明 图1是1，1’-联萘-2，2’-二磺酸钾盐的X射线数据。 具体实施例方式 本专利技术的二磺酸化合物的制法中使用的光学活性的1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物根据具有轴手性的1，1’-二芳基的立体化学而存在R体和S体。在此，既可以使用(R)-1，1’-二芳基-2，2’-二硫醇化合物，也可以使用(S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二磺酸化合物的制法，其中，在强碱的存在下，对具有轴手性的光学活性的１，１’－二芳基－２，２’－二硫醇化合物用加压氧气进行氧化，由此得到对应的光学活性的二磺酸化合物的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：石原一彰，波多野学，牧利克，
申请(专利权)人：国立大学法人名古屋大学，
类型：发明
国别省市：JP[日本]