本发明专利技术涉及通过１，１，１－三氟丙酮的不对称氢化制备对映异构纯的（Ｓ）－１，１，１－三氟－２－丙醇，该方法包括在用式Ｒｕ（Ｅ）（Ｅ’）（Ｌ）（Ａ）表示的钌膦络合物的存在下，将１，１，１－三氟丙酮氢化，其中Ｅ和Ｅ’都是氯或者Ｅ是氢并且Ｅ’是ＢＨ↓［４］；Ｌ是手性二膦配体；并且Ａ是任选的手性二胺，包括以下变通实施方案：ａ）在当Ｅ和Ｅ’都是氯的情况中，在弱碱的存在下并且有或无添加剂，或者ｂ）在当Ｅ和Ｅ’是氢和ＢＨ↓［４］的情况中，无碱和添加剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,,-三氟丙酮的不对称氢化的制作方法专利说明，，-三氟丙酮的不对称氢化 本专利技术涉及通过，，-三氟丙酮的不对称氢化制备化学和对映异构纯的(S)-，，-三氟-2-丙醇。 对于制备异构纯的活性药物成分(API)(用于治疗神经病学和神经精神病学障碍)，对映异构纯的(S)-，，-三氟-2-丙醇是重要的结构单元。 对于制备API，绝对需要应用异构纯的结构单元和/或高立体选择性的方法，因为API中的副产物在疾病的治疗中可能具有副作用。因此，所有API都需要高纯度。 本专利技术的目的是制备具有高对映异构过量(ee)和高化学纯度的(S)-，，-三氟-2-丙醇，其在制备化学和对映异构纯的API中可以用作关键结构单元，例如如WO 2005/04563中描述的。本专利技术的进一步的目的是制备(R)-，，-三氟-2-丙醇。 在合成不同的API中，无论是对映异构纯的结构单元(S)-，，-三氟-2-丙醇还是随后的中间体都不可以被富集，例如通过结晶富集，因此在合成中最重要的是应用高对映异构纯的(S)-，，-三氟-2-丙醇。 令人惊奇的是，已经发现类型3和4式的钌膦络合物可能具有以如此的方式(预期的API具有需要的高异构纯度)活化式2化合物至式化合物的反应的潜能。 此类钌膦络合物用下式表示 Ru(E)(E’)(L)(A) 其中E和E’都是氯或者E是氢并且E’是BH4； L是手性二膦配体；并且 A是任选的手性二胺。 类型3和4式的钌膦络合物具有如下结构 或 或 或 或 或 其中 Ar是苯基或者被一个或多个以下基团取代的苯基C-7-烷基、C-7-烷氧基、苯基、二-C-7-氨基、N-吗啉代或三-C-7-烷基甲硅烷基； Z是N或C-R3； 两个R可以各自独立地是氢、C-7-烷基、环烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-桥； R2是C-7-烷基、C-7-烷氧基、羟基或-OC(O)-C-7-烷基； R3和R4各自独立地是氢、C-7-烷基、C-7-烷氧基、卤素或二-C-7-烷基氨基；或者 与相同的苯基连接的R2和R3或者R3和R4或者与不同的苯基连接的两个R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C-7-烷基)并且n是至6的整数；或者 R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成萘基或四氢萘基环；并且 x是至6的整数。 因此应当理解的是，如果二胺包含一个或两个手性中心，那么本专利技术包括所有可能的旋光异构体，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(内消旋)、(R)和(S)。 J.W.C.Crawford(J.Chem.Soc.967，2332)描述了制备(S)-，，-三氟-2-丙醇的方法，其中将(外消旋)--(三氟甲基乙氧基)丙酸(醇和丙烯酸的加合物)通过其奎宁盐分离为其旋光异构体，并且通过碱解和蒸馏从对映异构纯的烷氧基-酸获得纯的(S)-，，-三氟-2-丙醇。尽管该方法得到了高对映异构纯(旋光度-5.6°)的(S)-，，-三氟-2-丙醇，但是该方法不适合大规模生产。 T.C.Rosen等人(Chimica Oggi Suppl.2004，43)通过应用醇脱氢酶(ADH)(在它们的天然宿主中或作为在大肠杆菌(E.coli)中表达的重组酶)将，，-三氟丙酮不对称还原制备(R)-和(S)-，，-三氟-2-丙醇。可以应用整个静止细胞或粗的无细胞提取液并且在后者的情况中需要加入辅因子再生体系。 M.Buccierelli等人(Synthesis 983，，897)描述了在试验室规模通过应用(静止的)面包酵母将，，-三氟丙酮还原制备(S)-，，-三氟-2-丙醇。尽管反应进行很快(4小时)，但是在底物方面需要300倍过量的酵母，底物浓度仅为2.5g/kg酵母悬浮液，并且仅获得约80％ee(从分离醇的旋光度-4.5°与纯醇的旋光度-5.6°比较计算)的(S)-，，-三氟-2-丙醇，该值远低于需要的。另外，基于重复溶剂萃取与蒸馏组合的分离方法在经济上不适用于大规模。 A.Kuroki(Org.Lett.200，3，457)已经报道了在甲苯中应用2类型的铑催化剂将三氟甲基(芳基或烷基)酮不对称氢化，其具有至多98％ee。 与3和4类似，但是包含BINAP代替MeOBIPHEP作为手性配体的钌催化剂已经应用于芳基烷基酮(主要是苯乙酮及其衍生物)的不对称氢化中，具有至多99％ee(R.Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.995，7，2675；Angew.Chem.200，3，40；J.Am.Chem.Soc.2002，24，6508和J.Am.Chem.Soc.2003，25，3490)。 Noyori最近还报道了应用这些Ru-BINAP-催化剂(J.Am.Chem.Soc.2005，27，8288)成功将叔丁基(烷基、芳基或链烯基)酮进行了不对称氢化。报道了类型3的催化剂总需要强碱(例如醇化物)作为活化剂(R.Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.2003，25，3490)。 另外，Noyori还描述了(J.Am.Chem.Soc.2003，25，3490)醇溶剂(例如2-丙醇、乙醇或甲醇)的存在对于最佳反应性是必须的。 现在已经显示，在醇溶剂和醇化物或其它强碱的存在下，，，-三氟丙酮容易进行缩醛反应，其引起一系列不希望的副产物的形成。通过应用Noyori提出的条件(存在强碱和作为溶剂的2-丙醇)，没有无溶剂的纯的(S)-，，-三氟-2-丙醇可以被分离，例如通过简单的蒸馏分离(参考比较试验23和29)。这尤其重要，因为(S)-，，-三氟-2-丙醇中的醇杂质(例如2-丙醇)由于它们的相似反应性可以替代(S)-，，-三氟-2-丙醇被掺入至API中。结果，API的化学纯度降低。另外，通过应用强碱，但是没有醇溶剂，纯(S)-，，-三氟-2-丙醇的产率非常低并且不适合大规模生产。 为了克服此类缺点，已经发现用弱有机和无机碱代替强碱作为活化剂如果与类型3的催化剂组合应用是很有益的，所述的弱有机和无机碱即pKb值>7的碱(相对于水；参考D.R.Lide“Handbook for Chemistry andPhysics(化学和物理学手册)”，CRC出版，994，8-44至8-55节)，例如HCOO-、AcO-、CF3COO-、tBuCOO-、HCO3-、HSO4-、SO42-、HSO3-、H2PO3-、HPO32-的铵盐、过渡金属盐、碱金属盐和碱土金属盐以及酚盐例如2，4-二硝基酚盐。因此，可以抑制，，-三氟丙酮发生不希望的缩醛反应以在非常低的催化剂载量(S/C 20’000)下获得>95％ee的高纯(S)-，，-三氟异丙醇。 另外，与醇溶剂的存在对于最佳反应性很重要的观点相矛盾，本专利技术成功表明了反应在没有溶剂的存在下可能进行得更有效。另外，已经表明从来没有在文献中描述过的添加剂例如水或少量，，-三氟异丙醇对于反应速率和选择性具有有益的影响。 另外，已经发现类型4的催化剂在没有碱并且没有添本文档来自技高网...
【技术保护点】
通过１，１，１－三氟丙酮的不对称氢化制备对映异构纯的（Ｓ）－１，１，１－三氟－２－丙醇的方法 该方法包括 在用下式表示的钌膦络合物的存在下，将１，１，１－三氟丙酮氢化 Ｒｕ（Ｅ）（Ｅ’）（Ｌ）（Ａ） 其中Ｅ和Ｅ’都是 氯或者Ｅ是氢并且Ｅ’是ＢＨ↓［４］； Ｌ是手性二膦配体；并且 Ａ是任选的手性二胺； 包括以下变通实施方案 ａ）在当Ｅ和Ｅ’都是氯的情况中，在弱碱的存在下并且有或无添加剂，或者 ｂ）在当Ｅ和Ｅ’是氢和ＢＨ↓［４］ 的情况中，无碱和添加剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：K普恩特纳，P瓦尔德梅尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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