一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法，可以解决现有技术存在的如下问题：（１）匹伐他汀钙在胃液较低的ｐＨ环境中易发生构型转化，稳定性差；（２）普通片剂释放过快导致其有效成分得不到充分发挥其降低胆固醇的作用。技术方案：一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂，所述微丸制剂由内到外依次为含药丸心、隔离层、缓释层和肠溶层，所述含药丸心包括匹伐他汀钙和药用辅料。本发明专利技术还提供了上述微丸制剂的制备方法。本发明专利技术所制得微丸在胃液中不释放，避免了药物暴露在酸性环境中，采用微孔膜包衣技术可以使药物从丸心中缓慢释放，保持血药浓度平稳，减少服药次数，增加患者顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及 其制备方法。
技术介绍
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)，化学名称为双{(3R，5S，6E) _7--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐，是由日产化学公 司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1999年11月在日本 注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市，上市剂型为片剂。匹伐他汀钙属第三代 他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标优异，半 衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为超级他汀。匹伐他汀钙对胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶呈拮抗作用，从而抑制肝脏胆 固醇的合成。此外，匹伐他汀钙可促进肝脏LDL受体生成，促进肝脏对血液中LDL的摄取， 从而使血浆总胆固醇降低。另外，肝脏持续的胆固醇合成抑制后，血液中VLDL分泌减少，血 浆甘油三酯降低。国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患 者，包括家族性高脂血症患者，杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖型糖 尿病的高脂血症患者和高甘油三酯血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功 能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的 发生。目前匹伐他汀钙由于在较低的pH环境中易发生构型转化，稳定性差，临床上主要 使用普通片，通常在服用0. 5 池后，血药浓度达到峰值，然后迅速消失，然而由于胆固醇 在生物体内的合成在深夜至早晨进行，因此，有效成分在血中的浓度与胆固醇生物合成的 时间段不一致。
技术实现思路
本专利技术提供了，可以解决现有技 术存在的如下问题(1)匹伐他汀钙在胃液较低的PH环境中易发生构型转化，稳定性差；(2)普通片剂释放过快导致其有效成分得不到充分发挥其降低胆固醇的作用。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案予以实现一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂，所述微丸制剂由内到外依次为含药丸心、隔 离层、缓释层和肠溶层，所述含药丸心包括匹伐他汀钙和药用辅料，所述药用辅料由淀粉、 乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、磷酸钾、柠檬酸钙、磷酸氢钙、碳酸氢钠、预 交化淀粉、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇、山梨醇中的一种或几种制成。本专利技术的目的主要是对该品种现有缓释制剂的空缺，提供一种简单可行、易于工 业化生产的肠溶缓释微丸制剂及其制备方法，从而使临床上剂型的选择更多样化。优选的，所述药用辅料优选柠檬酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种。进一步地，所述隔离层由低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或两 种组成。在含药丸心与缓释层之间包一层隔离层，是为了防止药物的扩散迁移，防止药物受 到缓释材料的影响，提高药物的稳定性。进一步地，所述缓释层包括缓释成分、致孔剂和增塑剂，所述缓释成分选用醋酸纤 维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚二甲基硅氧烷中的一种或几 种组成；所述缓释层中的致孔剂为PEG类，PVA、PVP、十二烷基硫酸钠、糖、盐水溶性物质中 的一种或几种；所述缓释层中的增塑剂为苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁 酯、聚乙二醇类中的一种或几种；对于缓释层，本专利技术发现，不同包衣厚度的缓释层的释药速率随缓释材料的增加 而变慢，此外致孔剂用量的多少由于影响到包衣膜微孔的数量并使孔径和孔面积变大，从 而使匹伐他汀钙释放速率增快，故要严格控制缓释材料与致孔剂的比例来控制匹伐他汀钙 的缓慢平稳释放。经研究试验确定本专利技术缓释成分占整个肠溶缓释微丸的重量比为5% 20%，致孔剂占整个肠溶缓释微丸的重量比为 9%，增塑剂占整个肠溶缓释微丸的重 量比为 12%。所述缓释层中的缓释成分与致孔剂的重量比为20 1 2 1，优选6 1 2 I0其中控制药物释放的缓释层采用微孔膜包衣技术，即在药物丸芯上包上水不溶性 材料与水溶性致孔剂混合物。微丸进入胃肠道后包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠道体液溶解 而形成微孔，胃肠道体液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释 放。药物释放速度可通过缓释包衣材料和致孔剂的用量来调节。本专利技术缓释层与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣 膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使衣膜具有通透性。此种缓控释微丸较之渗 透泵片无需激光打孔，利用常规的生产工艺即可投产，易于推广。进一步地，所述肠溶层选用聚丙烯酸树脂类(Eudragit L，EudragitQ、邻苯二甲 酸羟丙甲纤维素酯中的一种或几种。其中，所述肠溶层还含有增塑剂和抗黏剂，所述增塑剂选用邻苯二甲酸二甲酯、乙 酰基枸橼酸三乙酯、葵二酸二丁酯中的一种或几种；所述抗黏剂为滑石粉、微粉硅胶中的一 种或两种。又进一步地，所述隔离层的重量是含药丸心的 20%，所述缓释层的重量是 含药丸心的10% 70%，所述肠溶层的重量是含药丸心的20% 100%。优选地，所述隔离层的重量是含药丸心的2% 10%，所述缓释层的重量是含药 丸心的25% 40%，所述肠溶层的重量是含药丸心的40% 55%。进一步地，所述微丸直径为0. 5 2mm。微丸特点是剂量分散型制剂，即一个剂量由分散的多个单元组成，与普通片剂相 比，微丸在胃肠道表面分布面积增大，提高了药物生物利用度；与缓释片剂相比，因其释药 行为是各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整体制剂的释药 行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性等方面都优于缓释片剂。本专利技术制得的微丸可按需要制成胶囊或片剂，能够维持较长时间的降低胆固醇作 用，血药浓度平稳，不良反应少。一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂的制备方法，包括如下步骤首先制备含药丸心，采用下述三种方法中的一种1)将匹伐他汀钙和药用辅料混合均勻后加入粘合剂后制成湿料，置挤压机内，经 螺旋推进或碾滚挤压方式将湿料通过16-30目筛孔，挤压成圆柱形条状挤出物，再将上述 挤出物置于滚圆机上滚圆即得含药丸心；2)将匹伐他汀钙和药用辅料置于离心造粒机或流化床旋转造粒机中，并通过喷枪 喷入粘合剂，进行混合、起母、成丸，制得圆整度很高的含药丸心；3)将16 30目的空白小丸置于流化床或包衣锅中，直接将匹伐他汀钙和药用辅 料混合物喷洒到空白小丸上，或者先将匹伐他汀钙和药用辅料溶于粘合剂中再喷涂到空白 小丸上制得含药丸心；其中空白小丸即不含匹伐他汀钙的小丸，选用16 30目的蔗糖、微晶纤维素、淀 粉空白小丸均可；然后在所述含药丸心的基础上采用锅包衣法或流化床法，将包衣材料溶于水或乙 醇中依次包隔离层、缓释层和肠溶层；这里的包衣材料即是隔离层、缓释层和肠溶层材料溶 于水或乙醇中得到的溶液。所述粘合剂为PVP乙醇溶液或糖浆。PVP乙醇溶液即是PVP溶于乙醇中形成的溶 液，重量百分比浓度为2-10% ；糖浆作为粘合剂通常是重量百分比浓度为60%。对本专利技术所得缓释微丸进行释放度的测定，按照2010版药典附录》)释放度测定 法第二法的方法一进行测定，并绘制释放度曲线，从曲线上可以看出匹伐他汀钙的释放规 律，在胃内几乎不释放，在缓冲液中缓慢释放，16小时基本释放完全本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述微丸制剂由内到外依次为含药丸心、隔离层、缓释层和肠溶层，所述含药丸心包括匹伐他汀钙和药用辅料，所述药用辅料由淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、磷酸钾、柠檬酸钙、磷酸氢钙、碳酸氢钠、预交化淀粉、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇、山梨醇中的一种或几种制成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：牛佰慧，曹瑞山，李振霞，王芳，徐晓琳，
申请(专利权)人：青岛黄海制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]