用于炎性关节病抗白介素－１７Ａ治疗的关节破坏生物标记制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗类风湿性关节炎和相关关节炎性皮疹等炎性关节病的新的方法和药物产品。所述方法和产品使用骨和软骨代谢或破坏的各种血清标记，包括软骨寡聚基质蛋白（ＣＯＭＰ）和ＮＦＢ受体激活蛋白配体（ＲＡＮＫＬ），作为评价炎性关节病中ＩＬ－１７Ａ拮抗剂对关节破坏的效果的生物标记。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于炎性关节病抗白介素-17A治疗的关节破坏生物标记本申请要求保护于2007年6月20日申请的美国临时专利申请60/945239的权益。 专利
总的来讲，本专利技术涉及用白介素-17A(IL_17A)拮抗剂治疗炎性关节病。更准确地 讲，本专利技术涉及与IL-17A拮抗剂对类风湿性关节炎和相关关节炎性皮疹中关节破坏的抑 制功效有关的生物标记。
技术介绍
类风湿性关节炎(RA)是由免疫系统调节障碍引起的一种炎症性疾病，导致关节 炎症，引起关节疼痛、不适、肿胀和僵硬，并伴有进行性骨和软骨侵蚀。炎症和结构性关节损 伤共同引起功能丧失，可导致永久性失能。IL-17A，原名称为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原8 (CTLA8)，是一种可与 IL-17RA(也称为IL17R)和IL-17RC结合的同型二聚体细胞因子。据信IL-17A的功能性受 体是多聚体受体复合物，包含IL-17RA和IL-17RC两者或其中之一(例如IL-17RA同型二 聚体、IL-17RC同型二聚体或IL-17RA/IL-17RC异型二聚体)，并可能包含第三种尚未知道 的蛋白质(Toy，D.等(2006) J. of Immunol. 177(1) :36_39 ；未发表数据)。IL-17A是由被称为Thl7细胞的T细胞亚类产生的，这些细胞的分化是在促炎细 胞因子(尤其是IL-6、IL-1-β和TNF-α)存在下由TGF-β信号转导而引发的，其维持 和存活依赖于白介素-23(IL-23) (Langrish, C. L.等(2005)，J. Exp. Med 201 :233_240 ； Harrington,L. Ε.等(2005) ,Nat. Immunol. 6 1123-1132 ；Veldhoen,M.等(2006) Immunity 24 179-189)。IL-23是包含pl9和p40两个亚基的异型二聚体细胞因子，其中pl9是IL-23 所特有的；而P40与IL-12共享。IL-23通过与包含IL-23R和IL-12R0 1(IL12RB1)的异型 二聚体受体结合而介导信号转导，该受体与IL-12受体共享。鼠病模型的研究表明，IL-23 依赖性Thl7细胞在自身免疫和慢性炎性疾病中起到致病作用(Langrish等，出处同上， Park, H.等(2005)，Nat. Immunol. 6 1133-1141)。IL-17A在疾病最早期与其它已知炎性介质(例如TNF和IL-1 β ) 一起存在于RA 滑液中。发炎关节内的IL-17A表达调节异常，单独刺激或与TNF和IL-I β —起以协同方 式刺激多种下游蛋白酶、趋化因子和促炎细胞因子，它们共同导致软骨和骨侵蚀。多种啮齿 类关节炎模型中所使用的各种IL-17A生物拮抗剂已经证明，IL-17A阻断可抑制关节炎进 程和所导致的关节破坏，要特别强调的是这样的破坏是发生在骨多余(bone sparing)的情 况下(参见例如 Koenders MI 等(2006) Ann. Rheum. Dis. 65 (增刊 3) :29_33)。至少一种抗 IL-17A抗体正在人类RA患者临床试验中做测试。目前，抗风湿药对关节破坏进展的效果评价主要依赖于放射摄影评价。然而， 对于如何使用临床试验的放射摄影数据，还有颇多争议(van der Heijde, D.等(2002) Arthritis Rheum 47 ；215-218) 0除了耗费时间之外，放射摄影术在RA早期是不实用 的，此时反映炎性过程的症状通常比关节破坏相关症状更显著(Morozzi，G.等(2007) ClinRheumatol.).的确，传统上用作RA—线疗法的非甾体抗炎药(NSAID)对改善炎症的体征和症状相当有效，但在延迟关节破坏上却几乎无效，导致炎症和后续关节破坏可 能是不偶联(uncouple)的推测(van denBerg, WB(2001), Semin Arthritis Rheum. 30 7-16 ；Geusens, P. P.等(2006), Arthritis&Rheumatism 54(6) :1772_1777)。因此，随 着目前集中于软骨和/或骨代谢的各种标记(与正常受试者相比，这些标记在RA患者 血清或尿中升高)的研发工作，已经确切知道在临床上需要更好的工具来预测抗风湿 药对结构性关节损伤的效果(Crnkic, M.等(2003)ArthritisRes. Ther. 5 :R181_R185 ； Valleala, H.等(2003)Eur. J. Endocrinol. 148 527-530) ；Ziolkowska, M.等(2002) Arthritis&Rheumatism46(7) 1744-1753)。关节中的关节软骨是由以下成分组成蛋白聚糖即软骨聚集蛋白聚糖 (proteoglycan aggrecan)、胶原(三条α链形成三股螺旋)和其它非胶原蛋白(例如软 骨寡聚基质蛋白(COMP)和人类软骨糖蛋白-39(HCgp-39，也称为YKL-40)。I型胶原是骨和 其它组织的主要成分，而II型胶原则特别位于关节的关节软骨上。在I型和II型胶原末 端，螺旋是短的、非螺旋N-端和C-端端肽，其含有与同一三聚体内和与邻近三聚体的其它 α -链相连的共价交联。MMP或组织蛋白酶K对胶原的生理性和病理性裂解，导致产生降解 产物或新表位(例如I型胶原的C2C、C1、2C、C-端交联端肽(CTX-I)，II型胶原的C-端交 联端肽(CTX-II)，I型胶原的N-端交联端肽(NTX-I))，它们释放到滑液、血清和尿液中。胶 原三股螺旋断裂也释放先前掺入到胶原原纤维中的非胶原蛋白(例如C0MP、YKL-40、软骨 聚集蛋白聚糖)。在正常重建和病理性软骨破坏的条件下，这些分子在滑液和血清中升高。软骨破坏也导致软骨细胞的胶原合成的代偿性增加。I型和II型胶原以前分子 (pro-molecule)形式合成，一旦到细胞外，前胶原(pro-collagen)断裂释放N-端和C-端 前肽(pro-p印tide)。II型胶原C-端前肽(CPII)水平与新的II型胶原合成相关。软骨 破坏也增加了软骨聚集蛋白聚糖的合成和具有CS846表位的“胎儿型”软骨聚集蛋白聚糖 的出现。血清中CS846水平的上升反映了新软骨聚集蛋白聚糖的合成(相对于“老”软骨 聚集蛋白聚糖的断裂)。骨破坏是通过产生过量破骨细胞而发生，这些破骨细胞重吸收矿化骨并降解脱矿 骨的有机基质。NFK B受体激活蛋白(RANK)配体(RANKL)是由活化T细胞、成纤维细胞样 滑膜细胞(FLS)和成骨细胞所表达的细胞表面分子，是促进前破骨细胞(pre-osteoclast) 分化为成熟破骨细胞中至关重要的，这样的破骨细胞是能够逐渐侵蚀骨的细胞。RANKL可因 蛋白水解性裂解而脱落(细胞表面RANKL和可溶性RANKL都具有活性)，并且在小鼠关节炎 和人类RA血清中升高。膜RANKL或可溶性RANKL与前破骨细胞上的RANK结合并递送分化 信号。护骨蛋白(OPG)是该系统的天然拮抗物，即通过与RANKL结合并阻止其与前破骨细 胞上的RANK本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选择炎性关节病患者用ＩＬ－１７Ａ拮抗剂进行治疗的方法，所述方法包括：ａ．将采自受试者的血清样品中至少一种关节破坏生物标记的水平与所述生物标记血清水平的正常范围进行比较；和ｂ．如果所述受试者血清样品中所述关节破坏生物标记的水平在正常范围之外，就选择所述患者用ＩＬ－１７Ａ拮抗剂进行治疗。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：EP鲍曼，C朝，SJ陈，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]