刺芒柄花素的合成方法技术

一种刺芒柄花素的合成方法。该方法是以对甲氧基苯乙酸和间苯双酚作为原料进行缩合、关环反应，然后经过提纯而获得产物刺芒柄花素。本发明专利技术提供的刺芒柄花素的合成方法是在第一步缩合反应中，用三氟化硼－四氢呋喃来代替现有技术中的三氟化硼－乙醚作为溶剂，由于四氢呋喃的沸点以及安全性均远高于乙醚，因此使得工业化大批量生产成为可能；第一步产品的提纯采用水－甲醇混合溶剂来代替现有技术中的纯甲醇或纯乙醇溶剂，从而能够显著降低生产成本，且效果不变。另外，最后一步产品的提纯也是采用水－甲醇混合溶剂来代替现有技术中的纯甲醇或纯乙醇溶剂，这样就会使总成本进一步降低。另外，本合成方法还具有操作简单、方便、安全性高等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于抗癌药物活性分子的化学合成
，特别是涉及一种适合工业化 生产的。
技术介绍
异黄酮类化合物为自然界分布较广的次生代谢产物，是许多药用植物中的主要活 性成分之一，具有广泛的药理作用。黄芪系豆科黄芪属植物，为最常用的中药之一，该植物 作为药用的有10余种，而最为典型的为膜夹黄芪(英文名=Astrgalus membranceus) 0膜 夹黄芪的主要作用成分刺芒柄花素(英文名formononetin)属于异黄酮类化合物中的一 种。刺芒柄花素具有抗癌作用，可防治乳腺癌、前列腺癌以及结肠癌，并具有弱雌激素作用， 临床可用作利尿剂，目前已经广泛地应用于各种相关医药产品中。然而由于刺芒柄花素仅 微存于豆科植物红车轴草等草本植物中，且这些草本植物的生长受地理条件的限制，从而 导致其成活数量少、生长缓慢，成药周期长，所以不便大批量获取，因此无法满足广大普通 患者的使用需求。因此，长期以来人们一直都在不断探索人工合成刺芒柄花素的方法。有关刺芒柄花素的合成已有相关文献进行报道(参见Synthesis 1998， 12，1793-1801 J.Agric. Food Chem. 1994,42,1869 ；Synthesis 1976,326 ；U.S. Pat. No. 5981775 ；Liq. Cryst. 2007，34，649 ；Eur. J. Med. Chem. 2003，38，537 ；U. S. Pat. No. 2009062555A1, Tetrahedron Lett.，2006，47，8161 ;J.Chem. Soc.，Chem. Commun. 1976， 78 ；Angew. Chem.，Int. Ed.，1981，20，102)。但由于反应催化剂选择的局限性，迄今为止在 所有关于中，凡使用三氟化硼作为催化剂的情况均配合使用乙醚 作为溶剂。由于乙醚的沸点较低，因此在工业化生产中，使用三氟化硼-乙醚溶液非常不 利于大规模安全生产。虽然科研人员经过反复地实验和论证，试图在其它合成路线及生 产技术上有所创新，但始终不能满足工业化生产的要求，如Wang等最近(Tetrahedron. Lett. 2009，50，2121)报道了一条新的合成路线，但该路线需要使用昂贵的甲基三苯基溴化 磷和Grubbs催化剂，且整体收率较低。又如Felpin等(Tetrahedron 2007,63,3010)发现 可使用Suzuki-Miyaura反应来制备刺芒柄花素，但是该反应同样需要使用昂贵的钯催化 剂，因此不适合工业化生产。又如Wahala等曾报道(J. Chem. Soc.，Perkin Trans. I 1991， 3005)可用更廉价的原料对甲氧基苯乙酸和间苯双酚，采用“一锅法”来合成刺芒柄花素， 以追求合成的便利和工业化放大生产，但实际上该方法受第一步缩合反应的限制，并不具 备可行性,关于这一点,Balasubramanian等已在文献中(Synth. Commun. 2000,469)明确指 出。另外，据文献(J. Chem. Soc.，Chem. Commun. 1976，78)报道，在 中，最后一步的关环反应可采用N，N- 二甲基甲酰胺和MeSO2Cl合成甲基化试剂来完成，但 最终刺芒柄花素的收率较低(仅为66%)；另外其提纯方法是用甲醇进行重结晶，但由于需 要使用60 150倍量的甲醇，因此生产成本非常高。此外，Chang等人还曾提出(J. Agric. Food Chem. 1994，1869)在第一步缩合反应中可使用微波加热的方法来加快反应速度，但微 波加热目前还无法应用于实际工业化生产中。另外研究人员还试图从原料入手进行突破，但没有考虑到经济效益，因此成本过于昂贵，所以难以达到工业生产的要求。总之，现有的合成方法均无法实现刺芒柄花素的高产率大批量工业合成，从而极 大地影响了相关药物的深入研究和临床上的广泛应用。因此，探索更加科学合理的刺芒柄 花素的合成方法并将之应用于实际生产，已成为当前学术界及工业界目前所共同面临的一 个亟待解决的问题。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术的目的在于提供一种能够在保证产品纯度和产率的前 提下，实现工业化生产的。为了达到上述目的，本专利技术提供的包括按顺序进行的下列 步骤1)将作为原料的对甲氧基苯乙酸和间苯双酚加入到容器中，然后加入三氟化 硼_四氢呋喃溶液，之后将该混合液的温度升至40_50°C，并在此温度下搅拌反应3-5小 时；2)将上述反应后的反应液温度降至室温，加入水，继续搅拌反应5-10小时，停止 搅拌，过滤，将所得过滤物用水_甲醇混合溶剂进行重结晶，过滤，得到中间体；3)将上述中间体与三氟化硼-四氢呋喃溶液在一容器中进行混合，然后在13°C的 温度下滴加N，N- 二甲基甲酰胺，得到溶液A ；4)在13°C的温度下，将三氯氧磷滴加到盛有N，N-二甲基甲酰胺的容器中，滴加完 毕后，将该混合物的温度升至55°C，反应20分钟，得到溶液B ；5)用冰水将盛有溶液A的容器冷却至5°C以下，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加 过程中控制温度低于20°C，滴加完毕后，继续反应3小时，待检测结果表明原料含量小于 5%时，将所得反应液滴加到85°C的37%盐酸溶液中，滴加完毕后，回流1小时，之后将析出 的固体冷却、过滤、水洗，得到粗品；6)用水_甲醇混合溶剂对上述粗品进行重结晶，即可获得产物刺芒柄花素，其含 量(HPLC)大于99. 0%，总收率大于80%。所述的步骤1)中对甲氧基苯乙酸、间苯双酚和三氟化硼_四氢呋喃的重量比为 1 0. 7 1. 1 3 6。所述的步骤2)中的加水量为对甲氧基苯乙酸重量的7 10倍；水-甲醇混合溶 剂的含水量为15 25% ；7jC -甲醇混合溶剂的用量为过滤物的2 5倍。所述的步骤3)中的中间体、三氟化硼-四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的重量比 1 2 2. 5 6 10。所述的步骤4)中的中间体、三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的重量比1 2 3 4 6。所述的步骤5)中溶液A中的中间体与盐酸的重量比为1 2 2. 5。所述的步骤6)中水-甲醇混合溶剂的含水量为30-40%，水-甲醇混合溶剂与粗 品的重量比为4 10 1。本专利技术提供的反应式如下权利要求1.一种，其特征在于所述的包括按顺 序进行的下列步骤1)将作为原料的对甲氧基苯乙酸和间苯双酚加入到容器中，然后加入三氟化硼-四氢 呋喃溶液，之后将该混合液的温度升至40-50°C，并在此温度下搅拌反应3-5小时；2)将上述反应后的反应液温度降至室温，加入水，继续搅拌反应5-10小时，停止搅拌， 过滤，将所得过滤物用水_甲醇混合溶剂进行重结晶，过滤，得到中间体；3)将上述中间体与三氟化硼_四氢呋喃溶液在一容器中进行混合，然后在13°C的温度 下滴加N，N- 二甲基甲酰胺，得到溶液A ；4)在13°C的温度下，将三氯氧磷滴加到盛有N，N-二甲基甲酰胺的容器中，滴加完毕 后，将该混合物的温度升至55 °C，反应20分钟，得到溶液B ；5)用冰水将盛有溶液A的容器冷却至5°C以下，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加过程 中控制温度低于20°C，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种刺芒柄花素的合成方法，其特征在于：所述的刺芒柄花素的合成方法包括按顺序进行的下列步骤：１）将作为原料的对甲氧基苯乙酸和间苯双酚加入到容器中，然后加入三氟化硼－四氢呋喃溶液，之后将该混合液的温度升至４０－５０℃，并在此温度下搅拌反应３－５小时；２）将上述反应后的反应液温度降至室温，加入水，继续搅拌反应５－１０小时，停止搅拌，过滤，将所得过滤物用水－甲醇混合溶剂进行重结晶，过滤，得到中间体；３）将上述中间体与三氟化硼－四氢呋喃溶液在一容器中进行混合，然后在１３℃的温度下滴加Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺，得到溶液Ａ；４）在１３℃的温度下，将三氯氧磷滴加到盛有Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺的容器中，滴加完毕后，将该混合物的温度升至５５℃，反应２０分钟，得到溶液Ｂ；５）用冰水将盛有溶液Ａ的容器冷却至５℃以下，然后向溶液Ａ中滴加溶液Ｂ，滴加过程中控制温度低于２０℃，滴加完毕后，继续反应３小时，待检测结果表明原料含量小于５％时，将所得反应液滴加到８５℃的３７％盐酸溶液中，滴加完毕后，回流１小时，之后将析出的固体冷却、过滤、水洗，得到粗品；６）用水－甲醇混合溶剂对上述粗品进行重结晶，即可获得产物刺芒柄花素，其含量（ＨＰＬＣ）大于９９．０％，总收率大于８０％。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：符新亮，袁家龙，陈晓，邱永宽，祁功峰，
申请(专利权)人：天津市佰斯康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]