局部的一氧化氮供体器械制造技术

本发明专利技术涉及局部的一氧化氮输送系统，以及涉及使用该系统来减轻或治疗各种疾病状态。本发明专利技术也涉及使用局部的一氧化氮输送系统来增加血流量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及为治疗目的，局部输送一氧化氮的器械和方法。
技术介绍
对本专利技术的需要起因于将治疗剂例如一氧化氮的剂量引导到特定组织的临床需要。具体而言，关于一氧化氮，由于一氧化氮自由基的高度活性，引导药剂到需要给药的患者部位特别重要。可以受益于局部一氧化氮治疗的状况包括但不限于糖尿病性溃疡，由血流量减少导致的周围神经病，冷手脚综合症，以及扩散速率低的穿皮给药。迄今，本领域还缺乏用局部一氧化氮治疗法增加血流量的器械和方法。本专利技术通过提供局部施用一氧化氮释放化合物以提高血流量的器械和方法，致力于本领域的这一缺陷。专利技术概述本专利技术涉及一氧化氮释放敷料和组合物，以及它们的减轻或治疗包括周围神经病在内的疾病的用途。此外，本专利技术涉及含有一氧化氮输送药剂的经皮贴剂的应用。本专利技术也涉及一种治疗方法，包括步骤放置一氧化氮输送贴剂与身体上血流量待被提高的部位接触，激活所述贴剂，以及经皮输送一氧化氮。另外，本专利技术涉及局部一氧化氮输送器械，其包含一氧化氮输送贴剂、至少一种一氧化氮衍生物部分和活化剂，所述贴剂能够包括一氧化氮衍生物部分，其中贴剂能够被置于与身体上血流量将被提高的部位接触，其中活化剂是所述器械的组成部分或在治疗过程中加入所述器械中。本专利技术也涉及提高血流量的工具(means)，以及治疗由血管机能不全产生的疾病的工具(means)。附图简述附图说明图1是本专利技术的示意图，涉及包含抗坏血酸活化剂和一氧化氮供体的贴剂，抗坏血酸活化剂和一氧化氮供体在空间上是分离的，直到它们与水接触。图2是通过不透水的膜与皮肤分隔的水活化一氧化氮供体。图3是显示使用本专利技术治疗糖尿病性溃疡的结果的一对前后照片，以及图4是显示使用本专利技术治疗位于足部的糖尿病性溃疡的结果的一对前后照片。说明性实施方式详述本专利技术涉及使用一氧化氮释放化合物来减轻或治疗包括周围神经病在内的疾病的器械和方法。更具体而言，本专利技术涉及包含一氧化氮输送药剂的经皮贴剂，以及多种局部输送系统例如乳脂(creams)。此外，本专利技术涉及使用本文教导的局部一氧化氮输送系统的方法。在本专利技术范围内的经皮贴剂器械一般包括至少一种纤维组分，其包含一氧化氮释放药剂。这些药剂基本上是无活性的，直到与已知为活化剂的布朗斯台德酸接触，这些活化剂包括但不限于质子液体，例如水、生理缓冲液、体液、生理盐水及类似物。一经活化，贴剂的一氧化氮供体成分开始产生一氧化氮，其扩散进入和穿过皮肤。一经穿透皮肤，一氧化氮引起在贴剂附近的毛细血管床充血，因此增加了到该区域中组织的血流量。令人惊讶地，已经发现用这种方式输送一氧化氮减轻或治疗了多种生理疾病，包括周围神经病。通常地，经皮贴剂实施方式的纤维组分可包括任何能够含有一种或多种一氧化氮释放药剂的纤维。在本专利技术范围内的纤维包括，但不限于那些与一氧化氮可逆地发生反应而形成官能团的纤维，该官能团位于该纤维上，等同于一氧化氮释放剂，以及那些另外鳌合或固定一氧化氮释放药剂的纤维。更具体而言，适合衍生的纤维倾向于包含仲胺部分，因为已知仲胺与一氧化氮反应形成二醇二氮烯(diazeniumdiolates)，其经过一级反应释放出一氧化氮(I-II)。(I)PEI(聚乙烯亚胺)结构 (II)衍生的PEI二醇二氮烯结构 可接受的纤维组分包括任何纤维化的包含仲胺部分的物质。更具体而言，可接受的纤维组分包含聚合物，所述聚合物包括但不限于聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚丁烯亚胺、聚氨酯、聚酰胺以及每种前述聚合物的线型和支化形式。另外，在本专利技术范围内的纤维组分包括，但不限于前述聚合物的任何共聚物，以及其任意结合物。更具体而言，可接受的纤维组分包括接枝到惰性主链上的任何前述聚合物，例如，接枝到另外的相对惰性主链，例如多聚糖主链，特别是纤维素主链上的聚乙烯亚胺。依照本专利技术用于形成纤维组分的物质的一个实例是具有重均分子量大约200,000以上的高密度线型聚乙烯亚胺(I-II)。线型PEI可溶于普通溶剂，例如乙醇，但是不溶于水。纤维组分可通过电纺形成和通过Gas Jet(NGJ)法(气体喷射法)而由纳米纤维制成，这在本领域是已知的。简而言之，NGJ方法包括使用一个带有侧臂的具有内管和共轴外管的仪器。内管从外管的边缘处凹进，因此形成薄的成膜区域。聚合物熔体通过侧臂进入并填满内管和外管之间的空间。聚合物熔体继续流向内管的流出端，直到它接触到流出的喷射气体。冲撞熔体表面的喷射气体形成了聚合物熔体的薄膜，其前行到管的流出端，在那里喷射出，形成纳米纤维的紊流云状物。本领域普通技术人员也将理解，依照本专利技术，可以通过不同于电纺或NGJ的方法形成纤维组分。任何在本领域已知的将有机聚合物形成纤维的方法都可被使用。例如，挤出方法如湿纺法、干纺法、熔纺法和凝胶纺丝法都是依照本专利技术形成纤维的可接受方法。通常地，较小丹尼尔(finer denier)的纤维产生具有较大表面积并因此具有更多一氧化氮释放剂的纤维垫，这通常导致更好的性能。因此，电纺和NGJ是特别有效的制造纤维组分的方法。通常地，本专利技术可采用非纺织纤维垫的形式。本专利技术也可采用分层非纺织纤维垫的形式。本专利技术可进一步包含一层或多层被膜所限制的纤维层，该膜选择性地通过一氧化氮而不让液体如活化剂溶液进入。然而，本专利技术根本不必包括纤维。因此，可选实施方式包括含有NO释放成分的乳脂、凝胶、药膏、软膏、香膏、蜡膏、润滑剂、涂抹油、洗液、缓和剂和/或油膏。例如，这些实施方式可包含NO释放成分和活化成分，它们仅在应用之前或之中被混合。概括地，本专利技术的一氧化氮释放药剂包括任何化学实体，当其被本专利技术的活化剂激活时，产生一氧化氮。在本领域，应当理解，这些药剂可以有几种形式，包括但是不限于二醇二氮烯。在本领域，应当进一步理解，一氧化氮释放药剂可采用O-烷基化二醇二氮烯或任何O-衍生化二醇二氮烯的形式，在这里O-衍生物可转变回二醇二氮烯。这些O-衍生化二醇二氮烯通常比盐稳定。特别地，分解反应的活化能通常基本上高于非O-衍生形式的活化能。因此，该衍生物倾向于在缺乏酶活化剂时不释放一氧化氮，或者显著延长了二醇二氮烯的半衰期。对本专利技术来说，非O-衍生化二醇二氮烯官能团，例如盐，是有效的一氧化氮释放药剂，并且已知它在存在质子源即活化剂时，按一级反应机理进行分解。PEI与一氧化氮反应通常导致二醇二氮烯的形成，其引起PEI失去在乙醇中的溶解性，并且在大多数情况下也变得不溶于水。当一氧化氮改性的PEI聚合物暴露于水中时，它们开始以可预测的方式分解，导致一氧化氮的释放。典型的从PEI纤维垫释放一氧化氮的过程(profile)通常是短的，一到两天是代表性的时间。在本专利技术的范围内的其它一氧化氮释放药剂包括但不限于亚硝酸盐，例如硝基官能化化合物。代表性的化合物包括硝化甘油、N-(己酯基)-3-(4-吗啉基)-悉尼酮亚胺、3-吗啉基悉尼酮亚胺、1，2，3，4-三唑(Oxatrizolium)、5-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-氯化物、1，2，3，4-三唑、5-氨基-3-(氯-2-甲基-苯基)氯化物、1，2，3，4-三唑、3-(3-氯-2-甲基苯基)-5-羧基]氨基]-氢氧化物内盐、S-亚硝基-N-乙酰基-(D，L)-青霉胺、1--2-氧代-3，3，二乙基-1-三氮烯(triazene)二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗方法，包括以下步骤：　　　　放置一氧化氮输送经皮贴剂与身体上血流量待被提高的区域接触；　　　　活化所述经皮贴剂；和　　　　经皮输送一氧化氮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ史密斯，M洛佩斯，P洛佩斯哈拉米略，
申请(专利权)人：阿克伦大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]