增加一氧化氮合成的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供在血管内皮细胞增加一氧化氮（ＮＯ）浓度的方法，包括给予式Ⅰ化合物。其中：Ｒ是氢，－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＯＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），或－ＯＣＯＡｒ，其中Ａｒ是苯基或任选取代的苯基；Ｒ↓［１］是Ｒ、－Ｃｌ或－Ｆ；Ｒ↓［２］是１－吡咯烷基、１－哌啶基或１－六亚甲基亚氨基；或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求美国临时申请60/018,071(1996年5月21日申请)的权益。本专利技术范围本专利技术涉及有机化学和药理学领域并提供化合物及增加内皮一氧化氮(NO)，特别是增加血管内皮细胞中一氧化氮的合成方法。本专利技术背景一氧化氮是在心血管、肠、中枢神经和免疫系统的正常生理中起极其重要作用的调节分子。一氧化氮是由称为NO合成酶(NOS)的酶族从L-精氨酸合成的。特别对本专利技术有密切关系的是在血管内皮细胞中产生钙依赖的NOS，称为eNOS。最近，有大量的研究把eNOS基因的调节与雌激素联系起来。已表面雌激素可上行调节eNOS m-RNA的产生以及随之发生的内皮细胞中的eNOS合成。这种eNOS数量上的增加使内皮细胞产生更多的NO以对应血管系统的适当刺激。在脉管系统中，内皮衍生的NO有几种作用，可抑制血小板聚集，炎症细胞粘附，和平滑肌细胞的增殖。内皮衍生的NO是血管紧张(tone)状况的重要调节器。依赖流量的膨胀(内皮功能常用的指数)大部分是由NO进行调节的。由NO调节血管紧张状况的机理是由在内皮，衬细胞(lining cell)上的刺激如乙酰胆碱、血管缓激肽、剪切应力(shear stress)等引发的。内皮细胞通过eNOS由L-精氨酸产生NO作出反应。产生的NO离开内皮细胞并在邻近的平滑肌细胞中刺激活性的鸟苷酸酯环化酶(guanylate cyclase)。鸟苷酸酯环化酶的活化增加cGMP的水平并引起平滑肌细胞的松弛，结果使血管膨胀，血流量增加。进一步的资料参见Moncada等，New Eng.J.Med.,329,pp.2002-2012(1993)和Vallance等，J.Royl.Coll.Physician London,28,pp 209-219(1994)。减少内皮NO生成可导致血管舒张不能，异常血管痉挛。增加血小板聚集和增加炎症细胞的粘附和浸润。内皮NO减少和内皮功能损伤与冠状动脉疾病危险因素有关，包括吸烟，血胆固醇过多，高半胱氨酸尿(homocycteinuria)和糖尿病。在冠状动脉中NO调节活性的改变可诱发急性冠状综合症，引起心肌梗塞。内皮NO系统受损及其引起的血管收缩与大脑局部缺血如中风时加重对神经元的损害有关。另外，最近研究表明内皮NO可调解血管对胰岛素的敏感性，这样增加NO的产生可用于治疗糖尿病的血管作用。总之，在实验和临床上有大量证据表明在脉管系统中增加NO水平对许多病理性疾病如糖尿病、中风、动脉粥样硬化和高血压是有益的。目前增加脉管系统中NO水平的疗法或是给予高剂量的L-精氨酸(eNOS的底物)或是给予化合物如硝酸甘油或硝普钠(代谢释放NO)。虽然这些治疗是有效的，但每种都显示出不希望的副作用。另外，由于NO迅速从体内清除，使这样疗法无法保持NO的缓慢释放。如果新的疗法在脉管系统中可增加NO的浓度，这将具有极大的益处。本专利技术概述本专利技术提供增加内皮衍生NO的方法，它包括对其需要的人给予的有效量式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中R是氢，-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)或-OCOAr，其中Ar是苯基或任选取代的苯基；R1是R、-Cl或-F；R2是1-吡咯烷基、1-哌啶基，或1-六亚甲基亚氨基。本专利技术详细论述本专利技术涉及发现化合物式(Ⅰ),2-芳基苯并噻吩的选择基团用于增加eNOS和内皮衍生NO的浓度。在此描述化合物中所用的一般性术语具有其通用意义。例如，“C1-C4烷基”指1-4个碳原子的直链或支链脂族链包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基等。术语“取代的苯基”指具有选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基的一个或二个取代基的苯基。“O(C1-C4烷基)”指通过氧桥连接的C1-C4烷基如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基等。术语“药学上可接受的盐”指已知无毒性和在药学文献中常使用的或酸或碱的加成盐。常用酸加成盐包括由硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、磷酸和亚磷酸等加成形成的无机盐；或由乙酸、甲酸、苯甲酸、柠檬酸、甲磺酸等加成形成的有机盐。常用碱加成盐包括由碱金属或碱土金属氢氧化物、氢氧化铵、烷基或芳族胺等形成的盐。本专利技术优选盐是盐酸盐。短语“抑制与缺乏或需要一氧化氮(NO)有关的生理状况”包括阻止、预防、抑制和减缓、停止或逆转所述生理状况的进展，严重性或产生的症状或作用。这样的生理状况包括在本申请中提及的，如病理性血小板聚集、病理性血管收缩、糖尿病的血管作用、中风、动脉粥样硬化和异常血管痉挛。术语“溶剂化物”代表一种聚集，包括一个或多个溶质分子如式Ⅰ化合物与一个或多个适当的溶剂分子构成。本专利技术优选的实施例Raloxifene盐酸盐是式Ⅰ化合物，其中R和R1各自是羟基；R2是1-哌啶基，和它的盐酸盐。Raloxifene名称为噻吩-3-基]苯基]甲酮盐酸盐。一般讲，至少一种式Ⅰ化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体构成配方并压成片剂或配成便于口服给药的酏剂或溶液或经肌肉或静脉途径给药。也可以配制成缓释剂型等经透皮给予所述的化合物。本专利技术方法中所使用的化合物是根据已建立的方法来制备的，如美国专利4133814、4418068、4380635和5393763中介绍的。在此全部结合本专利技术作具体参考。一般而言，所述方法起始于具有6-羟基和2-(4-羟苯基)基团的苯并噻吩。保护、酰化、脱保护起始化合物形成式Ⅰ化合物。在上述讨论的美国专利中提供制备这样化合物的实施例。在本专利技术方法中所用的化合物与各种有机和无机酸和碱形成药学上可接受的酸和碱加成盐和包括在药物化学中所常用的药学上可接受的盐。这些盐也是本专利技术的一部分。形成这样盐所使用的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用有机酸衍生成盐，如脂族单和双羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸，脂族和芳族磺酸。这样，药学上可接受的盐包括乙酸盐，苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、O-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔1,4-二酸盐、己炔-1,4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、偏桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对-溴苯基磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选盐是盐酸盐。使式Ⅰ化合物与等量或过量的酸反应一般可形成药学上可接受的酸加成盐。通常在乙醚或苯的互溶剂中结合反应物。在约1小时至10天内盐从溶液中沉淀出来，经过滤分离出沉淀或用常规手段汽提溶剂。如在此所使用的，术语“有效量”意思是能够增加需要治疗的患者中内皮衍生NO浓度的式Ⅰ化合物的用量。需要本文档来自技高网...

【技术保护点】
在其需要的人中增加血管内皮细胞中一氧化氮（ＮＯ）合成的方法，包括对所述人给予式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ是氢，－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－ＯＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）或－ ＯＣＯＡｒ，其中Ａｒ是苯基或任选取代的苯基；Ｒ↓［１］是Ｒ、－Ｃｌ或－Ｆ；Ｒ↓［２］是１－吡咯烷基、１－哌啶基，或１－六亚甲基亚氨基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JP辛格，DL乌德，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]