含氟喹诺酮类的药物制造技术

本发明专利技术涉及季铵化合物用于防止氟喹诺酮类从它们的溶液中沉淀的用途，本发明专利技术还涉及稳定的、可接受的药物，所述药物特别适合于肠胃外使用，并且含有溶解形式的氟喹诺酮和季铵化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含氟喹诺酮类的药物
本专利技术涉及季铵化合物用于防止氟喹诺酮类(Fluorchinolonen)从它们的溶液中沉淀的用途，本专利技术还涉及稳定的、可接受的(vertrgliche)药物，所述药物特别适合于肠胃外使用，并且含有溶解形式的氟喹诺酮和季铵化合物。
技术介绍
在抗生素活性氟喹诺酮的溶解领域中，已经进行了广泛的研究。因此，DE-OS-3831514描述了通过使用金属离子，特别是钙离子的含喹诺酮类溶液。喹诺酮类的溶解度改善还描述在JP02-264724中和MNakano，M.Yamamoto，T.Arita在Chem.Pharm.Bull.，InteractionsofAluminium，MagnesiumandCalciumionswithNalidixicacid，26(5)1505-1510(1978)中，通过使用金属离子，特别是镁离子。EP-A507851描述了喹诺酮与金属离子和酸的络合物；在这些络合物中，喹诺酮的溶解度据说是得到了改善。US5811130描述了通过加入金属离子和共溶剂，可以改善氟喹诺酮的溶解度。这些络合物的可接受性(vertrglichkeit)在小牛中得到证明。喹诺酮与金属离子的络合物，特别是与镁离子的络合物也已经描述在WO99/29322，其目的是获得更好溶解度的喹诺酮。在此所述的络合物被称作具有良好可接受的和存储稳定的，已研究了小牛和大鼠的可接受性。用于药物用途的溶液必须是不含沉淀的。这在肠胃外给药的溶液中是特别重要的，甚至很小程度的沉淀，称为颗粒形成，都是不可接受的。这适用于用于药物用途的产品的整个贮存期限。因此，许多出版物涉及避免颗粒形成或药物试剂从溶液中沉淀。例如，WO98/18492描述了通过使用磷脂避免在头孢菌素溶液中形成颗粒。EP-A287926描述了一种特定地用于氟喹诺酮的合成的详细提纯方法，在制备溶液(用于注射)时没有颗粒形成。同样，WO01/10408描述了具有特别低含量的金属离子污染的物质必须用于制备氟喹诺酮的注射溶液，以确保溶液不含颗粒。避免颗粒形成问题的一种同样经常选择的方法例如是将溶液冷冻干燥。通常已知，表面活性物质在肠胃外给药时不是良好可接受的。这可能归因于表面活性物质对细胞壁成分的亲和力。因此，对细胞壁具有特别显著亲和力的表面活性物质还作为消毒剂或作为防腐剂使用。这同样适用于季铵化合物的防腐剂，例如，苯扎氯铵。同样一般已知，季铵化合物是皮肤和粘膜的刺激物。由此，K.H.Wallhuser(在PraxisderSterilisation，Desinfektion-Konservierung，ThiemeVerlag，1995，5thedition，pp.586-598中)描述了苯扎氯铵对兔健康皮肤的皮肤刺激作用；还描述了小鼠中各种类型皮炎的形成(J.Amer.Vet.Med.Ass.，1972，161(6)，652-655。小鼠中的皮炎和死亡偶然地暴露于季铵消毒剂中)。在J.Gen.Microbiol.，1967，48(3)，391-400(“Effectsoforganiccationsonthegram-negativecellwallandtheirbactericidalactivitywithEDTAandsurfaceactiveagents”)中表明了，季铵化合物的作用机理，其中明确描述了与细胞膜的相互作用并由此导致对其它物质渗透性的增加。虽然在文献中原则上已经描述了通过加入金属离子，例如，镁离子或钙离子，氟喹诺酮的溶解度得到改善，但是在一些情况中氟喹诺酮的溶液在存储时仍然伴随有颗粒形成形式的已知沉淀。当使用避免沉淀或结晶的一般常规物质时，这同样发生。由此，例如使用在US5811130中所述的共溶剂或如EP-A507851中所述的含酸制剂不能避免在普多沙星溶液中形成颗粒。此外，所述氟喹诺酮制剂对各种动物物种来说不是同样良好地可接受的，这样在小牛中测得的可接受性不能得出例如猪或狗或猫中的可接受性结果。这对相反情况来说也是正确的；狗可接受的注射液不必然可被猫或小牛接受。与畜牧业(例如牛)相反，除目标局部发现外，注射液局部耐受性的评价在宠物(例如狗或猫)中是更关键的。由此，动物主任接受次要的局部不耐受性(例如肿胀、疼痛)在宠物业比畜牧业要显著低。此外，与家畜相比较，在宠物部门中发现的品种变种特别经常对皮下注射反应更敏感。在本文中，必须提及的是猫，其是高度敏感的动物物种。因此，不奇怪，绝大部分氟喹诺酮注射液对狗或猫是没效的，因为它们缺乏可接受性。为了生成尽可能的可接受性，建议尽可能地将溶液的pH值保持中性(大约7.4)，但是，与氟喹诺酮的溶解度相反，氟喹诺酮的溶解度在中性pH值下一般具有特别低的溶解度。这特别适合于在优选使用喹诺酮的含水体系其中由于喹诺酮在中性点的pH值下的差溶解度，因此必须使用添加剂例如共溶剂。在中性pH范围内，经常可以观察到氟喹诺酮的甜菜碱形式形成颗粒，这就解释了虽然是可接受的，但是溶液经常是存储不稳定的因而形成颗粒。实际上，例如这种现象经常通过使用冻干产品进行规避。但是，冻干产品在实际中操作复杂，一般说来，在重新组成后，重新组成的溶液具有短的贮存期限(例如4周)，或者因为可能形成颗粒而必须直接抛弃。由此，对于现成的、直接给药的注射液来说，这些产品还具有明显的缺点。因此，现成即可使用的溶液作为注射液，也称为“现成使用的制剂”，是有利的。此外，必要的是，给药后，如WO99/29322中所述，合适数量的氟喹诺酮进入血清中。此外，在氟喹诺酮注射制剂的情况中，这不是理所当然的事，并且还可能取决于所述的动物物种。已经找到一种可靠地保持氟喹诺酮在溶液中的可能性，使用药学上可接受的添加剂。由此，可以提供直接可使用的(现成使用的)氟喹诺酮制剂，其含有足够浓度的氟喹诺酮，其在肠胃外给药后被各种动物物种良好地局部可接受，其在药物储藏条件下是稳定的，以及其没有颗粒形成，并且其具有有利的血清动力学曲线。
技术实现思路
本专利技术涉及：季铵化合物用于防止氟喹诺酮类从它们的溶液中沉淀的用途。此外，本专利技术涉及：一种药物，其含有以溶解形式的：(a)氟喹诺酮，任选以药学上有用的盐的形式，和(b)季铵化合物。氟喹诺酮类是尤其是在下面的文献中已经公开的化合物：US4670444(BayerAG)，US4472405(RikerLabs)，US4730000(Abbott)，US4861779(Pfizer)，US4382892(Daiichi)，US4704459(Toyama)，下列是作为具体实例被提及的：培诺沙星、宾氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、氟罗沙星、依巴沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙星、替马沙星、托氟沙星、沙氟沙星、司帕沙星。氟喹诺酮类的优选组是式(I)或(II)的那些：其中X表示氢、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、NH2，Y表示下面结构的基团其中R4表示任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4-烷基、环丙基、具有1-3个碳原子的酰基，R5表示氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R6表示氢或C1-4-烷基，R7表示氢或C1-4-烷基，R8表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
季铵化合物用于防止氟喹诺酮类从它们的溶液中沉淀的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2006-3-8 102006010643.11.季铵化合物用于防止普多沙星从其溶液中沉淀的用途，其中所述普多沙星是以1-30%（w/v）的数量存在的，其中所述的季铵化合物选自苯扎氯铵或氯化苄乙氧铵；其中所述的季铵化合物的浓度为0.001-10%(w/v)。2.权利要求1的季铵化合物的用途，其中所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：I希普，K弗拉茨，HJ哈曼，M埃丁洛，
申请(专利权)人：拜尔动物保健有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]