本发明专利技术提供了一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，在结构组成上，其由内至外依次包括：由含药层和助推层组成的片芯；隔离衣层；带释药孔的控释衣膜；盐酸吡格列酮速释层，和非必须的美学外衣；本发明专利技术还提供了一种所述由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂的制备方法，其包括如下步骤：①含药层的制备；②助推层的制备；③片芯的压制；④包隔离衣；⑤包控释衣；⑥包衣片打孔；⑦包盐酸吡格列酮速释衣；⑧包美学外衣。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体涉及复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍双层渗透泵 控释制剂及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/ 或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是最常见的慢性病之一，随着人 们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋 势。据国际权威糖尿病流行病学专家预测，到2010年全球糖尿病人将达2.4亿，2025年 将会增加到3亿人。糖尿病可分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)，2型糖尿病(非胰岛素依赖 型糖尿病)和妊娠期糖尿病。在所有的糖尿病患者中，90%为2型糖尿病患者，随着糖 尿病发病率的增加，2型糖尿病的治疗已成为世界性的保健问题。患糖尿病后若不进行及时治疗，可引发各类严重的并发症，包括酮症酸中毒、 高渗昏迷或乳酸性酸中毒等急性并发症；更严重的是慢性并发症，可导致眼、肾、神 经、心脏、血管的损害，严重威胁病人的健康，甚至最终导致脏器功能衰竭，成为致残 或致死的重要原因。糖尿病的基本治疗方法通常包括饮食治疗、运动治疗和药物治疗。对于病情 较为严重的患者，药物治疗是最为有效的治疗方法。临床上治疗糖尿病的药物包括口 服降糖药、胰岛素、免疫抑制剂及其它药物，其中，口服降糖药对于2型糖尿病患者尤 为重要。糖尿病治疗药物主要包括磺酰脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、非磺脲类 胰岛素促进剂和胰岛素增敏剂几大类。在所有类别的口服降糖药中，盐酸吡格列酮和盐 酸二甲双胍均是我们最为常用的降糖药。盐酸二甲双胍属于双胍类降糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降 低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服降血糖药， 它可减少肝糖的产生，促进组织无氧糖酵解，使肌肉等组织利用葡萄糖的作用加强，抑 制肝糖原的异生，减少肝糖的产生，使血糖降低。同时，降低小肠对糖的吸收，并且可 通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，使用 盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症，不促进胰岛素的 分泌。普通的二甲双胍制剂，由于口服剂量较大，服药后，易产生一定程度的不良反 应，主要表现为胃肠道不良反应(如恶心、呕吐、食欲减退等)。这是由于普通的片剂， 由于二甲双胍在胃内溶解后，高浓度的盐酸二甲双胍易黏附于消化道粘膜上，引发胃肠 道刺激性。为了减少患者服药后的不良反应，我们通常会将盐酸二甲双胍制备成缓、控4释制剂，如缓释片、缓释胶囊或渗透泵控释片等等。经检索，与盐酸二甲双胍控释片相关的渗透泵专利主要包括US6099859， US6495162，US6790459, US6866866 ；上述专利介绍了盐酸二甲双胍单层渗透泵控释片 的制备方法，与本专利技术所制备的双层渗透泵控释片存在差异。另夕卜，阿尔扎公司的专利专利技术(CN1901880A)描述了 “由二甲双胍和转运部分 如脂肪酸组成的络合物，该络合物在胃肠道尤其在下胃肠道具有增强的吸收。使用络合 物制备的组合物和剂型提供在10 24h的一段时间被身体吸收的药物，从而能够使二甲 双胍为一日一次的剂型”。该专利强调了具有“二甲双胍和转运部分如脂肪酸组成的络 合物”，与我们所制备的二甲双胍双层渗透泵控释片存在一定的差异。盐酸吡格列酮是属于噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，该药为高选择性过氧化物 酶体增殖激活受体(PPAR)的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水 平。主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPAR核受体，从 而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。我们可以通过专利US4687777、US5965584详细了解盐酸吡格列酮的化合物制 备过程，但是，上述专利均未公开具有本专利技术优点的药物制剂。临床研究结果表明，盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍在糖尿病治疗机制上具有良 好的互补性，我们将两种药物进行联合用药，可以进一步优化药物的治疗效果。目前， 含有抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的组合物的联合用药方式已经在本领域中提出。 例如，史密丝克莱恩比彻姆有限公司提出的“用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病”的 专利(CN1230171C，CN1260716)，该专利中率先提出了用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖 尿病的组合，但是上述专利中并未提及采用渗透泵控释片的方式制备复方制剂。另外，一项关于盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍治疗组合专利CN1582928、 CN1327840C中描述了一种含有上下或内外双层片的组合物的片剂，所述组合物分为速释 层和缓释层两层，速释层中含有吡格列酮，缓释层中含有盐酸二甲双胍；所述的内外双 层片的内层为二甲双胍缓释层，外层为盐酸吡格列酮速释层。上述专利与本专利技术采用渗 透泵控释片制备的复方制剂均存在差异。目前，市售的盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍控释片是由武田药品株式会社研发 的复方制剂，商品名ACTOPLUS MET XR，主要用于2型糖尿病治疗。中国专利 CN1308520A、CN1681496A、CN1852703 和 CN101222912A 均为武田 公司关于盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍的复方制剂的专利，在上述专利中，所述的盐酸 二甲双胍控释片为单层渗透泵控释制剂，上述专利均提到“所述制剂基本上没有任何凝 胶或膨胀性的聚合物”，与本专利技术所制备的双层渗透泵控释片存在一定的差异。安壮奇实验室公司的专利(CN100544717C)采用单层渗透泵制备了盐酸二甲双 胍和盐酸吡格列酮的复方制剂，其具体结构由内至外包括一个药物核心，密封包衣层， 半透膜层，次级密封包衣，第二活性药物速释层。采用了速释加控释的相结合的释药模 式，将两种药物结合，治疗2型糖尿病。尽管，该项技术描述了盐酸二甲双胍和盐酸吡 格列酮的复方制剂的制备方法。但是，基于单层渗透泵控释片所固有的缺点，上述单层 渗透泵控释片的相关专利技术在释药后期存在释放动力不足、释放不完全等缺点。本专利技术提 供了一系列现有技术所不具备的独特的技术优势和特点。5通常，单层渗透泵控释片中的药物活性成分盐酸二甲双胍药物剂量较大，片芯 中无法加入适宜比例的促渗剂，片芯中药物释放仅仅依靠控释衣膜内外的渗透压差驱 动，在药物释放后期，随着片芯内药物的不断溶解和释放，衣膜内外的渗透压差逐渐趋 于减小，相应的释药速率不断下降，当渗透压差为零时，药物的释放停止，导致片芯膜 壳内的药物残留量较多。同时，由于二甲双胍在胃肠道下端的吸收较差，单层渗透泵控 释片释药后期速率的下降将进一步减少药物的吸收，导致血药浓度的波动。同时，为保证控释衣膜的水分通透性，通常单层渗透泵控释片的衣膜增重较 小，这给其工业化生产过程中的包衣操作均一性，带来了一定的困难，微小的包衣增重 偏差将导致释放行为上较大的差异，使释放均一性较差；另一方面，由于二甲双胍控释 衣膜增重小，衣膜严重缺乏刚性，导致片芯在胃肠道转运过程中，易受到挤压而发生形 变，从而影响控释片的释放，进一步导致血药浓度发生波动。因此，我们希望研制一种药物释放完全的新型制剂，通过药物制剂的手段，改 善其最终释放量；同时，具有良好的零级释药特征，可以实现长效控释，即在较长时间 内实现药物的均勻释放；一天给药1次，患本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，在结构组成上，其由内至外依次包括：由含药层和助推层组成的双层片芯；隔离衣层；带释药孔的控释衣膜；盐酸吡格列酮速释层；和非必须的美学外衣；其中，所述含药层和助推层的重量比为１０∶１～１∶１；基于含药层的总重，所述含药层包含６０～９７重量％的盐酸二甲双胍，３～４０重量％的亲水性聚合物载体，０～５重量％的吸收促进剂和０～１０重量％的其他辅料；基于助推层的总重，所述助推层包含２０～８０重量％的促渗透聚合物，１５～６０重量％的渗透压促进剂和５～３０重量％的其他辅料；所述隔离衣层增重为片芯的１～１０重量％；所述控释衣膜增重为片芯的１～２０重量％；所述盐酸吡格列酮速释层增重为片芯的１～１０重量％。
【技术特征摘要】
1.一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复方制剂，在结构 组成上，其由内至外依次包括由含药层和助推层组成的双层片芯； 隔离衣层；带释药孔的控释衣膜； 盐酸吡格列酮速释层；和 非必须的美学外衣；其中，所述含药层和助推层的重量比为10 1 1 1;基于含药层的总重，所述含药层包含60 97重量％的盐酸二甲双胍，3 40重量％ 的亲水性聚合物载体，0 5重量％的吸收促进剂和0 10重量％的其他辅料；基于助推层的总重，所述助推层包含20 80重量％的促渗透聚合物，15 60重 量％的渗透压促进剂和5 30重量％的其他辅料； 所述隔离衣层增重为片芯的1 10重量％ ； 所述控释衣膜增重为片芯的1 20重量％ ； 所述盐酸吡格列酮速释层增重为片芯的1 10重量％。2.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复 方制剂，其中，在所述片芯中的含药层中，所述含药层的亲水性聚合物载体选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮聚合物中的一种或者多种；所述含药层的吸收促进剂选自月桂硫酸钠、癸酸钠和吐温80中的一种或多种； 所述含药层的其他辅料包括助渗剂、粘合剂、润滑剂、着色剂中的一种或者多种。3.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复 方制剂，其中，在所述片芯中的助推层中，所述促渗透聚合物选自羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、海藻酸和/或其衍生物、交 联羧甲基纤维素钠中的一种或者多种；所述渗透压促进剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨 醇、木糖醇中的一种或多种；所述助推层中的其他辅料包括粘合剂、润滑剂、着色剂中的一种或者多种。4.根据权利要求3所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍双层渗透泵控释片组成的复 方制剂，其中，在所述助推层中的其他辅料中，所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维 素、羧甲纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、...
【专利技术属性】
技术研发人员：甘勇，高义才，朱春柳，吴立明，曹瑞山，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，青岛黄海制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：31
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