脲衍生物的制备方法技术

下列结构式为：＆的脲的衍生物，其水合物和药物学上可接受的酸加成盐，它为抗溃疡剂是有用的，其中Ｒ表示哌啶子基或１－吡咯烷基，它可被羟基或含有１至３个碳原子的低级烷基取代；Ａ表示乙烯，丙烯，丁烯或１，４－亚丁烯基；Ｒ表示含有１至２０个碳原子的直链或带支链的烷基，含有３至６个碳原子的环烷基，苄基，或苯基，它可含有１至３个取代基如低级烷基，低级烷氧基，卤素原子，三氟甲基，氨基，硝基或亚甲二氧基；Ｘ表示氧或硫原子。２３５∶００，２８５∶００）（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的脲的衍生物和它们的医药学上可接受的酸加成盐，它具有一种较强的抑制胃分泌活性和一种较强烈的胃细胞保护活性。因此本专利技术的化合物对治疗消化器官溃疡是有用的。本专利技术也涉及该化合物的制备方法。众所周知，由组胺所引起的胃酸分泌是通过组胺H2-接受体传递的，采用拮抗物以阻断受体则可降低动物体和人体中的胃酸分泌(Brimblecombe，R.W.等，国际药物研究杂志(J.Int.Med.Res.)3，86-92，1975)。这类型的多数药物，如甲腈咪胍是可买得到的。还已知，一种化合物，它能防止或治疗由一种坏死剂(necrotizing agent)如盐酸或无水乙醇所引起的胃损伤，它具有胃细胞保护活性(罗伯特(Robert)A.等，胃肠病学(Gastroenterology)，77，433-443.1979)。胃细胞保护效应的建立和胃酸分泌抑制作用无关。事实上，至今已知的组胺H2-接受体拮抗物不能制止由无水乙醇或0.6克当量/升HCl所引起的胃损伤的形成。作为本专利技术相同类型的化合物，由爱伦和汉伯瑞斯股伤有限公司(Allen & Hanburys Limited)发现的化合物为已知的(英国专利公开第1，604，674和1，604，675号)。然而，在这些公开专利中所提及的脲的衍生物仅具有二甲基氨甲基苯氧基基团，并未叙述到哌啶子基甲基苯氧基基团。进一步讲，这些发表仅提及对组胺H2-接受体的拮抗活性，但未描述对胃细胞的保护活性。许多组胺H2-接受体拮抗物已发展起来，且在临床治疗中带来了较高的溃疡痊愈率。但是，这已开始带来一个严重的问题，在停止施用至今已知的组胺H2-接受体拮抗物之后，在几周或几个月内经常遇到胃(或十二指肠)溃疡的复发和经常发生。近来，为了改善这个问题，一种伴有胃细胞保护剂的组胺H2-接受体拮抗物的同时应用已开始在实践中尝试。另外，人所周知，具有胃细胞保护活性的抗溃疡药物对胃溃疡比对十二指肠溃疡更有效，而组胺H2-接受体拮抗物对十二指肠溃疡比对胃溃疡更有效。因此，希望一种不仅具有较强的胃抑制分泌活性，而且还具有较强的胃细胞保护活性的新类型的组胺H2-接受体拮抗物可减少胃(或二十二指肠)溃疡的重复和复发，且还改善胃(或十二指肠)溃疡的痊愈率和和胃(或十二指肠)的医治方法。为了改善该已知的组胺H2-接受体拮抗物的弱点，即，为了制止胃(或十二指肠)溃疡的重复和复发，我们继续研究了新型组胺H2-接受体对拮抗物的发展。结果，我们成功地发展了具有一种较强的胃抑制分泌活性和一种较强的胃细胞保护活性的组胺H2-接受体或拮抗物。本专利技术的化合物为由下列结构式(Ⅰ) 所表示的脲的衍生物，其水合物和药物学上可接受的酸加成盐，其中R1表示一种哌啶子基基团或1-吡咯烷基(pyrrolidino)基团，它可被羟基基团或含有1至3个碳原子的低级烷基基团取代A表示一种乙烯基团，丙烯基团，丁烯基团或1，4-亚丁烯基基团;R2表示一种含有1至20个碳原子的直链或带支链的烷基基团，含有3至6个碳原子的环烷基基团，苄基基团，或苯基基团，它可含有1至3个取代基如含有1至6个碳原子的低级烷基基团，含有1至3个碳原子的低级烷氧基基团，卤素原子，三氟甲基基团，氨基基团，硝基基团或亚甲二氧基基团;X表示一种氧原子或硫原子。根据本专利技术，由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通过下列各种方法来制备。(1)由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通过使通式(Ⅱ) 的化合物(其中R1和R2/具有与上面所描述的相同的含义)与由通式(Ⅲ)所表示的异氰酸脂衍生物(其中R2和X具有与上面所描述的相同的含义)反应来制备。典型地，它们可通过使异氰酸脂衍生物(Ⅲ)与通式(Ⅱ)的化合物，在一种合适的溶剂中，例如，乙醇，苯，氯仿，二氯甲烷等中反应来制备。反应温度在室温至溶剂的沸点范围内适当地选择。同时，加入一种催化剂，如三乙胺，也是较好的。(2)通式(Ⅰa) 所表示的化合物(其中X1表示一个氧原子，且R1、R2和A具有与上面所描述的相同的含义)可通过使由通式(Ⅳ)所表示的化合物(其中R2具有与上面所描述的相同的含义)与通式(Ⅱ)的化合物，在N，N′-羟基二咪唑存在下反应来制备。典型地，它们可通过由通式(Ⅳ)所表示的胺与从胺类和N，N′-羰基二咪唑获得的咪唑羰基酰胺的直接反应来制备。它们也可通过由通式(Ⅱ)所表示的胺与从胺类和N，N′-羰基二咪唑获得的咪唑羰基酰胺的直接反应来制备。对于咪唑羰基酰胺的分离或不分离的情况并无区别。该反应的合适的溶剂为有机溶剂如苯，四氢呋喃(THF)，氯仿，二氯甲烷等。反应温度在室温至溶剂的沸点的范围内适当地选择。(3)通式(Ⅰa) 所表示的化合物可通过使通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅴ)的化合物(其中Y1和Y2表示一种各自独立的可离去基团)和通式(Ⅳ)的化合物反应来制备。它们可通过反应，一种通式(Ⅱ)的化合物在通式(Ⅴ)的化合物存在下首先转化为其尿烷，将该尿烷与通式(Ⅳ)的化合物反应来制备。它们也可通过反应，通式(Ⅳ)的化合物在通式(Ⅴ)的化合物存在下首先转化为其尿烷，将该尿烷与通式(Ⅱ)的化合物反应来制备。过程中尿烷的分离或不分离的情况并无区别。该反应的合适的溶剂为有机溶剂如苯，THF，氯仿，二氯甲烷，二甲基酰胺(DMF)等。反应温度在室温到溶剂的沸点的范围内适当地选择。在反应时加入催化剂如吡啶，三乙胺等，也是较好的。在这种情况下，希望由通式(Ⅴ)所表示的化合物的可离去基团Y1为卤素原子例如氯原子以及可离去基团，Y2为低级烷基基团。(4)由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通过使由通式(Ⅵ) 所表示的苯酚衍生物(其中R1具有与上面所描述的相同的含义)与由通式(Ⅶ)所表示的化合物(其中Y3表示一种离去基团，且R2，A和X具有与上面所描述的相同的含义)反应来制备。该反应的合适的溶剂为有机溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，3-甲氧基丙醇等。反应温度可在0℃至溶剂的沸点范围内适当地选择。同时，加入催化剂如碱性催化剂，例如，钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠等，也是较好的。在这种情况下，还希望由通式(Ⅶ) 所表示的化合物的可离去基团Y1为卤素原子，例如，氯原子或溴原子。(5)由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通过使由通式(Ⅷ) 所表示的化合物(其中R1、A和X具有与上面所描述的相同的含义)与由通式(Ⅳ)所表示化合物反应来制备。该反应的合适的溶剂为有机溶剂如乙醇，苯，氯仿，二氯甲烷，THF，DMF等。反应温度在室温至溶剂的沸点范围内适当地选择。同时，加入催化剂，如三乙胺等，也是较好的。(6)由通式(Ⅰc) 所表示的化合物(其中R3表示一种氨基苯基基团，且R1、A和X具有与上面所描述的相同的含义)可通过氢化由通式(Ⅰb) 所表示的化合物(其中R4表示一种硝基苯基基团，且R1、A和X具有与上面所描述的相同的含义)来制备。该还原通过用金属如，例如，铁，锡等，在酸，如，盐酸，乙酸等存在下，在合适的有机溶剂，如，乙醇，异丙醇，二噁烷等中的反应来完成。反应温度在室温至溶剂的沸点范围内适当地选择。该还原也可通过用钯炭(在炭上的钯)，在惰性溶剂如，乙醇，异丙醇，3-甲氧基丁醇，二噁烷，DMF等中的催化氢化来完成。温度在室温至溶剂的沸点范围内适当地先择。进一步讲，由结本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列结构（Ⅰ）＊＊＊（Ⅰ）的脲的衍生物，其水合物和药物学上可接受的酸加成盐，其中Ｒ↓〔１〕表示一种哌啶子基基团或１－吡咯烷（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏ）基基团，它可被羟基基团或含有１至３个碳原子的低级烷基基团；Ａ表示一种乙烯基团，丙烯基 团，丁烯基团或１，４－亚丁烯基基团，Ｒ↓〔２〕表示一种含有１至２０个碳原子的直链或带支链的烷基基团，含有３至６个碳原子的环烷基基团，苄基基团，或苯基基团，它可含有１至３个取代基如含有１至３个碳原子的低级烷基基团，含有１至３个碳原子的低级烷氧基基团，卤素原子，三氟甲基基团，氨基基团，硝基基团或亚甲二氧基基团：Ｘ表示一种氧原子或硫原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松久保浩，松本丰宝，宫下三朝，冈村久也，多贺福太郎，关口治男，滨田佳津宏，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]