本发明专利技术特征在于使受体结合配体与有机分子（体外或体内）接触，该有机分子可以是小分子（即非肽有机分子），或肽，该肽非共价结合至该配体和针对该受体的另一配体（第一配体的第二拷贝、或第二不同的配体）、受体本身、或二者。示例性配体／受体对包括ＦＧＦ－２／ＦＧＦ－Ｒ１和ＥＰＯ／ＥＰＯ－Ｒ。本发明专利技术的进一步特征在于药物组合物和使用此种组合物治疗各种病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于非共价增强受体结合的方法和组合物本申请要求2008年1月4日提交的美国临时申请61/010，007的优先权，该申请以其整体结合于此。
技术介绍
许多配体以二聚物结合于它们的受体上。实例包括碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF、FGF-2)、转化生长因子0 (TGF-0 )、促红细胞生成素(EP0)、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)以及生长激素(GH)。在一些情况下，已经证明，单体共价连接在一起形成二聚物， 可增强配体与受体的结合和随后的信号转导。多个专利申请描述了此种共价连接的配体二 聚物。
技术实现思路
我们并没有建立配体单体共价键合的增强结合的二聚配体，而是产生了通过形成 非共价键而增强的受体结合，例如，通过有机分子与一个或多个配体单体、以及在一些情况 下，与包括受体本身的另一个参与受体介导的细胞的过程的分子之间的范德华力或静电相 互作用。有机分子-配体相互作用导致配体/受体“结合(on time)”延长、信号转导增强 和生物/治疗活性提高。因此，总的来说，本专利技术的特征在于使受体结合的配体与有机分子(体外或体内) 接触，该有机分子可以是小分子(即，非肽有机分子)，或肽，该非共价结合至该配体以及针 对该受体的另一配体(第一配体的第二拷贝、或第二不同的配体)、受体本身、或二者。本专利技术一方面，特征在于增强第一配体与细胞受体结合的方法，该方法是通过使 第一配体与外源有机分子接触而实现的，该外源有机分子非共价结合至第一配体上并非共 价结合至(i)针对受体的第二配体(该配体可与第一配体相同或不同)或(ii)该受体本 身上。该接触可以在体外、体内，或通过计算机模拟进行。相关方面，本专利技术的特征在于治疗人患者中病症(medical condition)的方法，该 方法是通过向患者给予足以治疗该病症的量的有机化合物而实现的，该有机化合物非共价 结合至针对细胞受体的第一配体上，以及非共价结合至(i)针对受体的第二配体(该配体 可与第一配体相同或不同)或(ii)受体本身上，从而增强第一配体与受体的结合。示例性 病症包括脑血管疾病、外周血管疾病、心血管疾病和贫血症。本专利技术进一步的特征在于识别增强第一配体与细胞受体结合的有机分子的方法， 该方法通过在计算机模拟中确定有机分子是否非共价结合至第一配体，以及是否非共价结 合至(i)针对受体的第二配体(该配体可与第一配体相同或不同)或(ii)受体本身，导 致第一配体与受体的结合增强而实现。在本方法中，该有机分子可选自基于其化学和物理 性质的文库，例如以下中的一种或多种存在氢键供体的、存在氢键受体的、分子量、元素组 成、溶解度、反应性、稳定性、毒性和亲油性。该有机分子也可只包括选自C、0、N、S、P、F、C1、 Br、I、B、Na、K、Mg 和 Ca 的元素。该有机分子可用于制备给予患者的含配体复合物，或者，更优选地，它们可给予患6者(优选口服)，以便在给予之后在患者体内发生例如与FGF-2或EP0的非共价结合。因 此，本专利技术的特征在于一种药物组合物，该药物组合物包含细胞受体的第一配体和/或非 共价结合至第一配体以及(i)针对受体的第二配体(该配体可与第一配体相同或不同)或 (ii)受体本身以增强第一配体与受体的结合的有机分子；以及(c)药用载体。此外，本发 明的特征在于包括药学有效量的图3、4、12或13的化合物及药用载体的药物组合物。本专利技术的特征还在于四分子EP0的四聚物，其中每个分子都非共价结合至两个其 他的EP0分子。该四聚物可进一步包括两个外源有机分子，该有机分子可稳定两个或两个 以上EP0分子之间非共价键的形成。两组两分子EP0优选经过Ala-l、Pro-2、Pro-3、Arg-4、 Leu-5、Ile-6、Cys-7、Asp-8、Cys-161、Arg-162、Thr-163、Gly-164、Asp-166，和 / 或 Arg-167 非共价结合。存在于该四聚物中的任何外源有机分子，可非共价结合至两分子EP0的每个 分子中的这些残基的一个或多个，从而增强这两个EP0分子的结合。第一配体是，例如，肽(少于30个氨基酸)、多肽(31到100个氨基酸之间)、或蛋 白质(多于100个氨基酸)。在优选的实施方式中，第一配体是FGF-2或EP0，受体是FGF-R1 或EP0-R。两个或两个以上配体之间和/或配体与其受体之间相互作用的示例性位点包括 (i)FGF-2 的 Asn-27、Arg-120、Thr-121、Lys-125、Lys-129、Gln-134、Lys-135、和 Ala-136 ； 以及 FGF-R1 的 Glu-159、Lys-160、Lys-163、Lys-172、Thr-173、Phe-176、Lys-177、Lys-207、 Val-208、Arg-209、Thr-212、Ile-216、Met-217、Asp-218、和 Ser-219 ； (ii) FGF-2 的 Arg-97、 Leu-98、Glu-99、Ser-100、Asn-101、和 Asn-102 ；以及 FGF-R1 的 Pro-169、Ala-170、Ala_171、 Asp-217、Ser-218、Val-219、Val-220、Pro-221、Ser-222、Asp-223、Val-248、Glu-249、 Arg-250、和 Ser-251 ； (iii)两分子 EPO 的每个分子中的 Ala_l、Pro_2、Pro_3、Arg_4、 Leu-5、Ile-6、Cys_7、Asp_8、Cys-161、Arg-162、Thr-163、Gly-164、Asp-166、和 Arg-167 ； (iv)EPO-R 的 Thr-148、Pro-149、Met-150、Thr-151、Ser-152、His-153、Arg-154、Leu-175、 Glu-176、Gly-177、和 Arg-178 ；以及 EPO 的 Asp-8、Ser-9、Arg-10、Val-ll、Leu-12、Glu_13、 Arg-14、Tyr-15、Leu-16、Leu-17、Glu-18、Ala-19、Lys-20、Glu-21、Ala-22、Glu-23、和 Lys-24。本专利技术有机分子优选结合至(多个)配体中的每个配体和/或配体和受体上这 些残基中的至少一个。在其他实施方式中，该有机分子结合至两个配体之间或配体和受 体之间的至少2、3、4、5或更多残基上。有机分子也可结合至受体的多个分子(multiple molecule)上。应当理解，对象之间的生物变异性可导致上述识别的残基中的一个不存在 或改变。本专利技术包括有机分子在所有生物学形式中用于增强FGF-2和EP0的受体结合的用 途。在特定的实施方式中，相比不存在有机分子情况下的解离速率(off-rate)，有机 分子可使配体/受体结合的解离速率降低到二分之一、五分之一、十分之一、百分之一或更 小。可替换地，或另外，该有机分子以5-200kJ/mol的强度结合至配体和/或受体。在其它 实施方式中，该有机分子不是肽，且分子量在150和5，000之间。从下面的描述、附图和权利要求可明显看出其他特征和优点。附图说明图1是FGF-2/FGF-R1位点I的示图；有机本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏梅亚雷，马克沙雷特，塞思P芬克勒施泰因，
申请(专利权)人：拜尔特菲克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。