新的咪唑化合物.其制备方法和基于这些化合物的药剂以及某些中间产物技术

式Ⅰ的咪唑化合物式中Ｒ＋［１］＝烷基，Ｒ＋［２］，Ｒ＋［３］＝Ｈ，卤素或烷基，Ｘ＝ＯＨ或具有某些取代基的酰胺基，制备这些化合物的方法和基于这些化合物的药剂，尤其是用于预防和治疗血流障碍、特别是用于预防和治疗微循环障碍及由微循环障碍产生的疾患的药剂，以及制备式Ⅰ所示化合物的一些新的中间产物：１－甲基－，１，２－二甲基－和１－乙基－４－咪唑磺酰氯。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
循环系统的疾病近年来在总死亡人数中占50%以上，居于首位。而其中又以血栓栓塞并发症为主。虽然经世界范围的积极努力，在解析病因、确证和判断重要的危害因素和发展可靠的治疗方法方面有了进展，但迄今仍然缺乏令人满意的药物疗法(L.Harker于“血栓和止血讨论会”，Vol.12，No.2，134～155，1986;de Gaetano等，于“用抗血小板药预防血栓形成的现状”31517～549，1986)。抗血栓和抗出血药治疗的更重要的目的是纠正紊乱了的器官功能(例如，间歇性跛行的肌肉功能)，因而通过阻止起初的操作改善了器官的活动质量，並最终防止了致命的后果。所有50岁以上的人大约5%患有外周血流障碍，其中的10%会发展成危险状态-四肢严重缺血(CLI)。CLI的发病率在每一百万人中每年大约有500到1000人，这些病人中大约有60%可获得血管修复，但大约有20%有遭受截肢的厄运。一年之后，只有大约55%的患者保留有两只下肢，但已有大约25%的患者后来会被截肢，其余的病人会死去。这一简短的叙述给人印象深刻地指出对于外周血流障碍的患者施以早期的有效的药物治疗是必要的。迄今已知的咪唑磺酰胺主要具有除草和杀生物的特性(参见CA-A-1222752，相当于EP-A-96003;EP-A-95925，EP-A-0298196和EP-A-249938)，或适用于纺织助剂或塑料的增塑剂(US-A-3 932 444)或者作为碳酸酐酶的抑制剂(US-A-2 603 649)。现已发现，一系列新的咪唑化合物(咪唑磺酸和咪唑磺酰胺)出人意外地具有很有用的药理特性，尤其是具有使得有可能预防和治疗血流障碍，特别是预防和治疗微循环障碍及由此引起的疾病的这样一些药理特性。所涉及的是下式Ⅰ所示的化合物，因此本专利技术的对象是这些化合物及其在生理上可接受的盐。 式中R1＝(C1～C6)-烷基，R2，R3＝相同的或不同的并各＝H，卤素(F，Cl，Br，I，最好是Cl)，或(C1～C3)-烷基，X＝OH或式Ⅱ所示的胺基 式Ⅱ中，R4＝H，或(C1～C7)烷基，最好是必要时可用CN，NH2或COOH取代的(C1～C4)-烷基。R5＝(C1～C8)烷基，最好是(C1～C5)-烷基，烷基若有一个碳原子以上则在两个碳原子间也可有一个亚苯基，並且该(脂肪族的)烷基的碳原子可被一个或多个如下的基团取代OH，(C1～C3)-烷氧基，苯基(必要时被1～3个OH-，(C1～C3)-烷氧基，(C1～C3)-烷氧-COOH，和/或被(C1～C3)-烷氧-COO(C1～C4)-烷基取代)，COOH，COO(C1～C3)-烷基，CONH2，CN，(C2～C5)-炔烃基，NH2，NHR6，N(R6)2，N (R6)3(其中R6是相同或不同的如下基团(C1～C4)-烷基，(C2～C6)-烷氧烷基和烷基部分具有1-3个碳原子的苯烷基)，NH-CO-(C1～C6)-烷基， (R1，R2和R3的意义如前所述)5到7元的饱和的或不饱和的(最好是饱和的)单环的杂环基，环中有一氮原子，必要时还可有一个N-，O-或S-原子，该杂环必要时可被如下基团取代(C1～C3)-烷基，苯基，烷基部分有1～3个C-原子的苯烷基，OH，和/或氧代(＝O)，该氧代包括有开链的和环状的缩酮，缩酮部分有2～6个碳原子。若杂环上含有硫原子，该硫原子也可氧化成亚砜(SO)-或砜(SO2)-，或者式中R4与R5同酰胺的N-原子结合共同形成一个5～7元的、最好是饱和的杂环，在环中除了含有该酰胺的氮外，还可以另外含有N，O，和S中的一个杂原子，其中未被取代的吗啉环当然除外 此外该杂环还可被如下的基团取代(C1～C3)-烷氧基，在烷基部分有1～4个碳原子的苯烷基，苯基(必要时被如下的一个或多个基团取代，最好是只被下述的一个基团取代(C1～C3)-烷基，OH，(C1～C3)-烷氧基，(C1～C3)-烷氧基-COOH，(C1～C3)-烷氧基-COO(C1～C4)-烷基， O-SO2-C6H5，O-SO2-C6H4CH3， 式中R1′的意义与R1相同，並且也可以是H，R2和R3的含意与前述相同)，若杂环中含硫原子时，也可以氧化成亚砜(SO)-或砜(SO2)-。式Ⅰ所示的优选化合物是至少其中有如下特征之一的一些化合物a)R1＝CH3或C2H5b)R2，R3＝相同的或不同的而且各＝H、Cl或CH3c)基团-SO2X处于咪唑环的2-或4-位。此外，式Ⅰ所示的化合物最好是磺胺，即具有 的化合物，式Ⅱ中的R4和R5最好具有如下的定义R4＝HR5＝(C2-C5)-烷基，在烷基的二个碳原子之间必要时有一个亚苯基，並且烷基的(脂肪族的)碳原子上可被总共为1或2个、最好是只被一个如下的基团取代羟基苯基C6H4OH，CN，(C2-C3)-炔烃基，NH2，NHR6，N(R6)2(其中R6为相同的或不同的(C1～C3)-烷基，(C2-C4)-烷氧烷基和苄基)，单环的5-到6-元的以下饱和杂环基 必要时环上可被甲基或氧代(＝O)取代，该氧代基若未直接处于与环中氮相邻位置，也可以与乙二醇形成环状缩酮( )， 必要时哌嗪环可被CH3或苄基取代，最好取代于第二个氮原子上。或者R4与R5同酰胺的氮原子共同形成一个饱和的6元的如下杂环 必要时哌嗪环可被如下的一个基团取代，取代最好于第二个氮原子上 在磺酰胺中，具有分开的R4和R5的磺酰胺又比具有能与酰胺中的氮结合成环的R4+R5的磺酰胺优越些。式Ⅰ所示的特别优越的化合物有N-(2-吗啉代乙基)-1-甲基-2-咪唑磺酰胺＝式Ⅰ所示的化合物，其中R1＝CH3，R2＝R3＝H，SO2X在2-位， N-(3-吗啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺＝式Ⅰ所示的化合物，其中R1＝CH3，R2＝R3＝H，SO2X基在4-位， 作为生理上可接受的盐，合适的例如有假如式Ⅰ所示的化合物中存在酸性基团(尤其是当X＝OH)时，可为Na-，K-，NH4-盐等;若在式Ⅰ所示的化合物中存在碱性基团时，为盐酸盐，或与生理上可接受的有机酸(乙酸，马来酸，富马酸等)形成的盐。本专利技术的式Ⅰ所示的化合物的一些实例-不仅包括特别优选的，也包括优选的一有1-甲基-4-咪唑磺酸，1-乙基-4-咪唑磺酸，1-甲基-2-咪唑磺酸，5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酸，2-氟-1-甲基-4-咪唑磺酸，4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酸，1-甲基-5-咪唑磺酸，1，2-二甲基-5-咪唑磺酸，N-(3-吗啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(2-吗啉代乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(4-吗啉代丁基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(5-吗啉代戊基)-1-甲基-4-咪唑硫酰胺，N-(3-吗啉代-2-甲基-1-丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-硫代吗啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-丁基-N-(3-吗啉代-1-丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(2-哌啶代乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔3-(2-甲基哌啶代)-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(5-哌啶代戊基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔8-氮杂-1，4-二氧杂-螺(4，5)癸基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(2-吡咯烷代乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的咪唑化合物及其在生理上可接受的盐的制备方法，　　＊＊＊（Ⅰ）　　式中　　Ｒ↑［１］＝（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］）－烷基，　　Ｒ↑［２］，Ｒ↑［２］＝相同的或不同的，各＝氢，卤素（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），最好是Ｃｌ，或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基，　　Ｘ＝ＯＨ或式Ⅱ所示的胺基　　＊＊＊（Ⅱ）　　式中　　Ｒ↑［４］＝Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）－烷基，最好是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，烷基上必要时用ＣＮ，ＮＨ↑［２］或ＣＯＯＨ取代，　　Ｒ↑［５］＝（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基，最好是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）－烷基，若烷基的碳多于一个碳原子时，在两个碳之间也可有一个苯基，该（脂族的）烷基的碳原子还可用如下基团中的一个或多个基取代：　　ＯＨ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷氧基，苯基（必要时是用１－３个羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷氧羰基和／或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷氧基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基取代了的），ＣＯＯＨ，ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基，ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＮ，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）－炔烃基，ＮＨ↓［２］，ＮＨＲ↑［６］，Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］，Ｎ＊（Ｒ↑［６］）↓［３］（其中Ｒ↑［６］为相同的或不同的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－烷氧烷基和烷基部分有１－３个碳原子的苯烷基），ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，　　＊＊＊　　（Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］的含义如前所述），　　５到７元饱和的或不饱和的（最好是饱和的）单环杂环残基，环上有一氮原子，必要时还可有一个Ｎ－，Ｏ－或硫原子，该杂环必要时可被如下基团取代：（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）－烷基，苯基，烷基部分有１－３个碳原子的苯烷基，ＯＨ，和／或氧代，该氧代包括有开链和环状的和环状的缩酮，缩酮部分有２－６个碳原子，若杂环上含有硫原子，该硫原子也可被氧化成亚砜（ＳＯ）－或砜　　（ＳＯ↓［２］）－，　　或者式中　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与酰胺中的氮原子结合共同构成一个５至７元的、最好是饱和的杂环，杂环中除酰胺中的氮原子外，还可含有Ｎ、Ｏ和Ｓ中的一个杂原子，　　其中未取代的吗啉环当然除外，　　＊＊＊此外，杂环还可被如下的基团取代：　　（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷氧基，　　在烷基部分有１－４个碳原子的苯烷基，　　苯基，必要时是被...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗尔夫格雷沃，伊斯默翰阿克亚巴克罗蒂，德克塞夫杰，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]