咪唑衍生物在治疗与血管紧张肽AT1及AT2受体有关疾病方面的应用,某些这样的化合物,它**制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术的目的是式（Ⅰ）的化合物在制备用于治疗由血管紧张肽（Ⅱ）的ＡＴ↓［１］受体和ＡＴ↓［２］受体的异常刺激而导致的疾病所用药物组合物方面的应用，在该式中Ｒ↓［１］具体表示烷基、烷硫基或烷氧基；Ｒ↓［２］具体表示卤素、－Ｓ－Ｒ、－Ｏ－Ｒ或－Ｃ（ＯＨ）（Ｒ）ＣＯＯＨ，这里Ｒ是烷基或烯基；Ｒ↓［３］具体表示羧基、酰基、卤素、烷基、烯基或烷硫基；Ｒ↓［４］具体表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ１］－ＣＯＯＲ↓［１４］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ１］－ＣＯＮＨＲ↓［１４］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ１］－ＣＮ、－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［１４］、－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［１４］、－ＰＯ↓［３］Ｒ↓［１４］或－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－ＣＦ↓［３］，这里ｍ１代表０－４的整数，Ｒ↓［１４］表示氢、烷基或烯基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
咪唑衍生物在治疗与血管紧张肽AT1及AT2受体有关疾病方面的应用，某些这样的化合物，它们的制法，它们作为医药的应用以及含有它们的药物组合物本专利技术涉及咪唑衍生物在治疗与血管紧张肽AT1及AT2受体有关疾病方面的新用途，某些这样的化合物，它们的制法，它们作为医药的应用以及含有它们的药物组合物。血管紧张肽II是一种已知促循环的激素，如在欧洲专利申请EP0465368和EP0503162以及国际专利申请WO91/14367中所特别指出的，它还可作为与中枢神经系统相称的神经肽。最近已证实，实际上存在两亚类血管紧张肽II受体：受体AT1和受体AT2。研究的兴趣首先在于，要证实受体AT1的拮抗剂是一种具有抗高血压活性的物质。刚刚得到证实，本专利技术的式(I)化合物不仅有对AT1受体的亲和力，也有对AT2受体的亲和力。因此，本专利技术的式(I)化合物就特别地成为治疗由于对血管紧张肽II的AT1受体及AT2受体进行异常刺激而导致的疾病方面新用途的对象。所以本专利技术的目的是式(I)的化合物在制备用于治疗由血管紧张肽的AT2受体和AT2受体受到异常刺激而导致的疾病所用药物组合物方面的新应用。式中，R1代表至多含有6个碳原子的直链或支链的烷基，烷基硫基和烷氧基，以及芳基、芳硫基或芳氧基，还有基团中烷基为最多含6个碳原-->子的直链或支链基团的芳烷基，R2代表a)-S-R、-OR和等基团，这里R代表最多含有8个碳原子的直链或支链烷基或烯基、最多含有6个碳原子的环烷基或芳基，这些烷基、烯基、环烷基和芳基可任意地含有选自卤素原子、羟基、最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基和烷硫基和苯基的一个或多个取代基，这里的苯基自身也可任意地含有一个或多个选自卤素原子、羟基和最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基，b)卤素原子，c)Z基团，这里Z代表羟基、烷氧基或游离的、盐化或酯化的羧基，R3选自——游离的、盐化的或酯化的羧基，——可任意地带有苯基、噻吩基或四唑基取代基的酰基，——卤素原子，——含有最多8个碳原子的直链或支链烷基、烯基或烷硫基，它们可任意含有选自卤原子及如下基团的一个或几个取代基·羟基、烷氧基、酰基、芳基，·游离的、盐化的、酯化或酰胺化的羧基，其中，R6和R7或R8与R9是相同或不同的，它们选自·氢原子，·最多含有6个碳原子的酰基、烷基和烯基、以及烷基磺酰基和芳基磺酰基，这些基团还可任意含有一个或多个相同或不同的，选自卤素原子、羟基、最多含有6个碳原子的烷氧基或游离的、盐化的或酰化的羧基等的取代基，-->·芳基、芳基烷基和芳基烯基，这里的烷基和烯基是最多含有6个碳原子的直链或支链的基团，这些芳基、芳烷基和芳烯基可任意地含有一个或多个选自卤素原子、羟基、硝基、最多含有6个碳原子的烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基和酰基、任意含有一个或两个相同或不同的，最多含有6个碳原子烷基取代基的氨基，以及游离的、盐化或酯化的羧基等的取代基，或者R6和R7以及R8和R9分别与和它们相连的氮原子构成杂环基，这些杂环基可选自咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、噁唑基、吗啉基和硫代吗啉基、氮杂、二氢吲哚基，这些基团可任意地带有一个或多个选自卤原子、羟基、三氟甲基、最多含有6个碳原子的烷基和烷氧基等的相同或不同的取代基，或者相同或不同的R8和R9代表一个氨基酸，或者R8或R9中的一个代表氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，或者R8与R9和与它们相连的氮原子一起构成苯二亚甲酰基或琥珀亚酰基，R4代表a)-(CH2)ml-COOR14、-(CH2)ml-CONHR14、-(CH2)ml-CN，式中ml代表0～4的整数，-SO2-NH-SO2-R14，-NH-SO2-R14，-PO3R14，-NH-SO2-CF3和，-(CH2)ml-SO3R14，-CO-NH-OR14，-CO-NH-NH-SO2-CF3，-CO-NH-SO2-R14，-CH2SO2NHCO-R14，-CH2-SO2-NHR14，-CH2CONH-SO2R14，-NHSO2NHCO-R14，-NHCONHSO2-R14，NH-CH2-SO2-NHR14，-CONHSO2NR14R15，-SO2NHCONR14R15，-SO2N(R14)OR15，-SO2NHPO(R14)2，-CONHPO(R14)2，-SO2NHCN，-SO2NHCOR14，SO2-NHCO2R14，-SO2NHSO2NR14R15，-SO2NHSO2N(-CH2-CH2-)2D，-NHSO2NHSO2R14，-NHSO2NHPO(R14)2，-NR14COCO2H，-SO2NHCO2R14，-SO2-NH-CS-R14，-SO2-NH-CS-NH-R14，式中D代表氧原子或硫原子，-->b)-SO2-W-R14基，式中W代表-NR15-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R15或-NH-CO-NR15-基团，式中R14和R15可以是相同或不同的，选自氢原子、最多含有8个碳原子的直链或支链的烷基或烯基、最多含有6个碳原子的环烷基和芳基，这些烷基、烯基、环烷基和芳基可任意带有一个或几个选自卤原子、羟基、最多含有4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、单烷基或二烷基氨基、游离的、盐化的或酯化的羧基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基、环烷基、环烯基、芳基、苯硫基、吡啶基、四唑基、噻吩基、硝基吡啶基、嘧啶基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、三唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基和甲基四氢呋喃基等的取代基，这些基团又任意地含有一个或多个选自卤原子和羟基，或最多含有4个碳原子的烷氧基的取代基；或者R14及R15和它们相连的氮原子一起构成一个选自吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基的基团，而且规定，在式(I)化合物中的烷基可任意插入一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，而且在式(I)化合物中的硫原子可任意地与氧结合，呈砜或亚砜的形式，所述式(I)化合物呈全部可能的消旋、对映体及非对映异构体形式，以及为所述式(I)化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加合盐的形式。在欧洲专利申请EP465368和EP503162中叙述了如上面所定义的式(I)产物，因而可特别用在这两份欧洲专利申请所指出的方法制备它。在式(I)的产物及在下文中：——直链和支链烷基一词优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也表示戊基或己基，特别是异戊基和异己基，——直链和支链烯基一词优选表示乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基以及特别是1-丁烯基，或者是戊烯基，——直链和支链炔基一词优选表示乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。在插入一个或多个杂原子的烷基中，我们可以列举比如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、丙硫基丙基、丙氧基丙基、丙硫基乙基、甲硫基甲基，-->——卤素原子一词优选表示氯原子，但也可以表示氟原子、溴原子和碘原子，——直链和支链的烷氧基一词优选表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，但也可以表示直链的仲或叔丁氧基，——酰基一词优选表示具有1～6个碳原子的基团，比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可以表示戊酰基、己酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ｉ）的化合物在制备用于治疗由于血管紧张肽ＩＩ的ＡＴ１和ＡＴ２受体的异常刺激而导致的疾病的药物组合物中的应用：式中：Ｒ１代表最多含有６个碳原子的直链或支链的烷基，烷基硫基和烷氧基，以及芳基、芳硫基或芳氧基，还有基团中烷基为最多含６个碳原子的直链或支链烷基的芳烷基，Ｒ２代表等基团，其中Ｒ代表最多含有８个碳原子的直链或支链烷基或烯基、最多含有６个碳原子的环烷基，或者芳基，这些烷基、烯基、环烷基和芳基可任意地带有一个或多个选自卤素原子、羟基、最多含有６个碳原子的直链或支链烷氧基和烷硫基以及苯基等取代基，和此苯基取代基自身又可任意地带有一个或多个选自卤素原子、羟基和最多含有６个碳原子的直链或支链烷氧基取代基的苯基取代基，ｂ）卤素原子，，其中Ｚ代表羟基、烷氧基或游离的、盐化或酯化的羧基，Ｒ３选自——游离的、盐化的或酯化的羧基，——可任意地带有苯基、噻吩基或四唑基取代基的酰基，——卤原子，——最多含有８个碳原子的直链或支链烷基、烯基或烷硫基，它们可任意地含有一个或多个选自卤原子和下列基团的取代基：.羟基、烷氧基、酰基、芳基，.游离的、盐化的、酯化或酰胺化的羧基，其中：或者是：Ｒ６和Ｒ７或者Ｒ８和Ｒ９是相同或不同，选自：.氢原子，.最多含有６个碳原子的酰基、烷基和烯基、以及烷基磺酰基和芳基磺酰基，这些基团可任意具有一个或多个相同或不同的取代基，它们选自卤原子、羟基、最多含有６个碳原子的烷氧基或者游离的、盐化的或酰化的羧基，.芳基、芳烷基和芳烯基，其中直链或支链的烷基和烯基最多含有６个碳原子，这些芳基、芳烷基和芳烯基可任意带有一个或多个取代基，它们选自卤原子、羟基、硝基、最多含有６个碳原子的烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基和酰基、任意含有最多含有６个碳原子的相同或不同烷基的氨基，以及游离的、盐化的或酯化的羧基，或者是：Ｒ６和Ｒ７，或者是Ｒ８和Ｒ９和与它们相连的氮原子分别形成杂环基，它们选自咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、噁唑基、吗啉基和硫代吗啉基、氮杂基、吲哚基，这些基团可任意含有一个或多个相同或不同的取代基，它们选自卤原子、羟基、三氟甲基、烷基和烷氧基，这两种基团最多含有６个碳原子，或者是：Ｒ８和Ｒ９相同或不同，代表一个氨基酸，或者Ｒ８或Ｒ９中有一个代表氨基甲酰基、烷氧基羰基或苄氧基羰基，或者Ｒ８与Ｒ９和与它们相连的氮原子一起构成苯二酰亚胺基或琥珀酰亚胺基，Ｒ４代表－ＣＮ，其中ｍｌ代...

【技术特征摘要】
FR 1994-3-4 94/025181.式(I)的化合物在制备用于治疗由于血管紧张肽II的AT1和AT2受体的异常刺激而导致的疾病的药物组合物中的应用：式中：R1代表最多含有6个碳原子的直链或支链的烷基，烷基硫基和烷氧基，以及芳基、芳硫基或芳氧基，还有基团中烷基为最多含6个碳原子的直链或支链烷基的芳烷基，R2代表a)-S-R、-O-R和等基团，其中R代表最多含有8个碳原子的直链或支链烷基或烯基、最多含有6个碳原子的环烷基，或者芳基，这些烷基、烯基、环烷基和芳基可任意地带有一个或多个选自卤素原子、羟基、最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基和烷硫基以及苯基等取代基，和此苯基取代基自身又可任意地带有一个或多个选自卤素原子、羟基和最多含有6个碳原子的直链或支链烷氧基取代基的苯基取代基，b)卤素原子，c)基团，其中Z代表羟基、烷氧基或游离的、盐化或酯化的羧基，R3选自——游离的、盐化的或酯化的羧基，——可任意地带有苯基、噻吩基或四唑基取代基的酰基，——卤原子，——最多含有8个碳原子的直链或支链烷基、烯基或烷硫基，它们可任意地含有一个或多个选自卤原子和下列基团的取代基：·羟基、烷氧基、酰基、芳基，·游离的、盐化的、酯化或酰胺化的羧基，其中：或者是：R6和R7或者R8和R9是相同或不同，选自：·氢原子，·最多含有6个碳原子的酰基、烷基和烯基、以及烷基磺酰基和芳基磺酰基，这些基团可任意具有一个或多个相同或不同的取代基，它们选自卤原子、羟基、最多含有6个碳原子的烷氧基或者游离的、盐化的或酰化的羧基，·芳基、芳烷基和芳烯基，其中直链或支链的烷基和烯基最多含有6个碳原子，这些芳基、芳烷基和芳烯基可任意带有一个或多个取代基，它们选自卤原子、羟基、硝基、最多含有6个碳原子的烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基和酰基、任意含有最多含有6个碳原子的相同或不同烷基的氨基，以及游离的、盐化的或酯化的羧基，或者是：R6和R7，或者是R8和R9和与它们相连的氮原子分别形成杂环基，它们选自咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、噁唑基、吗啉基和硫代吗啉基、氮杂基、吲哚基，这些基团可任意含有一个或多个相同或不同的取代基，它们选自卤原子、羟基、三氟甲基、烷基和烷氧基，这两种基团最多含有6个碳原子，或者是：R8和R9相同或不同，代表一个氨基酸，或者R8或R9中有一个代表氨基甲酰基、烷氧基羰基或苄氧基羰基，或者R8与R9和与它们相连的氮原子一起构成苯二酰亚胺基或琥珀酰亚胺基，R4代表a)基团-(CH2)ml-COOR14、-(CH2)ml-CONHR14、-(CH2)ml-CN，其中ml代表0～4的整数，-SO2-NH-SO2-R14，-NH-SO2-R14，-PO3R14，-NH-SO2-CF3和-(CH2)ml-SO3R14，-CO-NH-OR14，-CO-NH-NH-SO2-CF3，-CO-NH-SO2-R14，-CH2SO2NHCO-R14，-CH2-SO2-NHR14，-CH2CONH-SO2R14，-NHSO2NHCO-R14，-NHCONHSO2-R14，NH-CH2-SO2-NHR14，-CONHSO2NR14R15，-SO2NHCONR14R15，-SO2N(R14)OR15，-SO2NHPO(R14)2，-CONHPO(R14)2，-SO2NHCN，-SO2NHCOR14，SO2-NHCO2R14，-SO2NHSO2NR14R15，-SO2NHSO2N(-CH2-CH2-)2D，-NHSO2NHSO2R14，-NHSO2NHPO(R14)2，-NR14COCO2H，-SO2NHCO2R14，-SO2-NH-CS-R14，-SO2-NH-CS-NH-R14，其中D代表一个氧原子或硫原子，b)基团-SO2-W-R14，式中W表示基团-NR15-、-NHCO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R15或-NH-CO-NR15-基团中，或者R14和R15相同或不同，选自氢原子、最多含有8个碳原子的直链或支链的烷基或烯基、最多含有6个碳原子的环烷基，以及芳基，这些烷基、烯基、环烷基和芳基可任意带有一个或多个取代基，它们选自卤原子、羟基、最多含有4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、单烷基烷基或二烷基氨基、游离的、盐化的或酯化的羧基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基、环烷基、环烯基、芳基、苯硫基、吡啶基、四唑基、噻吩基、硝基吡啶基、嘧啶基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基和甲基四氢呋喃基，它们都可任意地带有一个或多个选自卤原子和羟基或最多含有4个碳原子的烷氧基的取代基；或者R14和R15和它们相连的氮原子形成选自吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、吗啉基和二氢吲哚基的基团，而且规定在式(I)化合物中的烷基中可任意插入一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，而且式(I)化合物中的硫原子可任意地与氧结合而呈砜或亚砜的形式，所述式(I)化合物呈各种可能的外消旋、对映体和非对映体异构体的形式，以及所述式(I)化合物与无机和有机酸或者与无机或有机碱的加合盐的形式。2.如权利要求1中所定义的、对应于式(IA)的式(I)化合物的如权利要求1中所定义的应用：式中：R1A代表最多含有6个碳原子的直链或支链烷基或烷硫基，R2A代表：a)基团-S-RA和基，其中RA代表最多含有8个碳原子的直链或支链烷基或烯基，以及环烷基或苯基，这些基团可任意带有一个或多个选自卤原子，具体地说为氟的取代基，b)卤原子，c)基团，其中Z代表游离的、盐化的或酯化的羧基，R3A代表：——游离的、盐化的、酯化的或酰胺化的羧基，——可任意含有苯基、苯甲基、苯乙基或四唑基取代基的甲酰基和乙酰基，——卤原子，——最多含有8个碳原子的直链或支链的烷基、烯基或烷硫基，它们可任意带有一个或多个取代基，它们选自羟基、烷氧基、酰基、苯基、游离的、盐化的、酯化的或酰胺化的羧基、以及在氮原子上任意带有一个或二个选自最多含6个碳原子的烷基、以及酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基、苯基烷基取代基的氨基甲酰基和氨基，这些基团上任意带有一个或多个选自卤原子、羟基和最多含有4个碳原子的直链或支链的烷氧基的取代基，R4A代表SO2-WA-R16A，其中WA代表基团-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、N＝CH-N-R17A或-NH-CO-NH-，R16A和R17A代表氢原子、最多含有4个碳原子的直链或支链烷基或烯基，或者是芳基、这些基团可任意带有一个或多个取代基，它们选自卤原子、羟基、最多含有4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、一烷基和二烷基氨基、游离的、盐化的或酯化的羧基、环己基、环己烯基、吡啶基、噻吩基和苯基，这些取代基又可任意带有卤原子或羟基或最多含有4个碳原子的烷氧基等取代基，还规定，式(IA)化合物中的硫原子可任意地与氧结合，呈砜及亚砜的形式，所述式(IA)化合物呈各种可能的外消旋、对映体或非对映体异构物，以及所述式(IA)化合物与无机和有机酸，或者与无机或有机碱的加和盐的形式。3.如下式(I)化合物的如权利要求1中所定义的应用：——2-丁基-1-[(2’-(((((环己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]4-(甲硫基))1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((1-β-苯基丙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((1-(4-苯基丁基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((((4-甲氧基)苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)-4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((((4-氟)苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((1-(1-羧基-2-苯基)乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((2-噻吩基)甲氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((3-噻吩基)甲氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((环己烯-4-基)甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((环己基)甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]-4-甲硫基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((苯甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-联苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——((4’-((2-丁基-5-甲酰基-4-甲氧基-1 H-咪唑-1-基)甲基)(1，1’-联苯基)2-基)磺酰基)氨基甲酸苯甲酯。4.式(IB)的化合物：式中R1B代表最多含有4个碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：A科比埃，P迪普雷茨，M福泰恩，J居拉米，B赫克曼，
申请(专利权)人：鲁索艾克勒夫公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]