＊＊＊（Ⅰ）通式为（Ⅰ）的化合物是血管紧张素Ⅱ受体的高活性拮抗药。其中Ｒ↑［１］是例如乙基，Ｒ↑［２］是例如甲基，ｎ是例如０，Ｒ↑［３］例如是ＣＯＯＨ和Ｒ↑［４］例如是ＳＯ↓［２］ＮＨＣＯＮＨＣＨ↓［３］。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
新的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的发展，就提供新的活性物质而言越来越重要。例如，EP-A-28834公开的1-苄基-取代的咪唑衍生物，EP-A-253310公开的有二芳基羧酸功能团的咪唑衍生物和EP-A-324377公开的有二芳基四唑基的咪唑衍生物以及它们作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的用途。此外，有联苯基磺酰脲或联苯基磺酰脲烷结构的2-正丁基取代的咪唑衍生物及其作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的用途已在EP-A-0503162中提出。在本专利技术中，记述了一类新的有联苯基磺酰脲或联苯基磺酰脲烷侧链的咪唑衍生物，在其咪唑环的2-位上有特定的取代基R′。这些咪唑衍生物在体外和体内是意外地非常有效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。本专利技术涉及通式(Ⅰ)的化合物及其生理上允许的盐。 式中取代基的含义如下a)R1为(C1-C6)烷基，优选正丙基或乙基，但最是正丙基;b)R2为1.(C1-C6)烷基，优选甲基，2.(C3-C7)环烷基，3.苯基或，4.苄基;c)R3为1.氢，2.CH2OR5，3.COR6，或4.0-R7;d)R4为1.SO2NR7R8，2.SO2-NR8-CO-NR7R9，3.SO2-NH-COOR7，4.SO2-NH-SO2-NR7R9，5.SO2-NH-COR7，6.SO2-NH-SO2-R7，或7.SO2N＝CH-N(CH3)2;e)R5为1.氢，或2.(C1-C6)烷基;f)R6为1.氢，或2.OR7;g)R7和R9相同或不同，它们是1.氢，2.(C1-C6)烷基，优选甲基、乙基或丙基，3.(C3-C8)环烷基，4.(C3-C6)环烷基-(C1-C3)烷基，5.(C6-C12)芳基，优选苯基，6.(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基，优选苄基7.(C1-C9)杂芳基，该杂芳基可部分或完全氢化，8.(C1-C9)杂芳基-(C1-C3)烷基，该杂芳基部分可部分或完全氢化，9.在上面5，6，7，和8项中定义的基团，并可取代有1个相同或不同的选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、甲氧基、硝基和氰基的基团10.(C2-C6)链烯基或(C3-C6)链烯酰基，11.(C3-C8)环烯基，12.(C3-C8)环烯基-(C1-C3)烷基，13.(C6-C10)芳基-(C3-C6)链烯基，14.(C1-C9)杂芳基-(C3-C6)链烯基，或15.(C3-C6)炔基;h)R8为氢;i)n为0，1或2。优选的通式(Ⅰ)化合物或其生理上允许的盐是以下化合物之一R1是乙基或正丙基，最好是正丙基。优选的通式(Ⅰ)化合物或其生理上容许的盐是以下化合物之一R2是(C1-C6)烷基，R3是COR6，n是0，R4是SO2-NH-COOR7，SO2-NHCO-NHR7或SO2-NH-CO-R7，R6是氢或R7，和R7是氢或(C1-C6)烷基。以上所说的烷基、链烯基和炔基可以是直链的或支链的。环烷基也可理解为是烷基取代的环。(C6-C12)芳基，例如是苯基，萘基或联苯基，优选苯基。(C1-C9)杂芳基应理解为是由苯基或萘基衍生的基团，其中的一个或多个CH基被N取代和/或其中至少两个邻近的CH基被S、NH或O取代(从而形成五元芳环)。另外，双环基的缩合位置的一个或两个原子也可以是氮原子(如中氮茚基)。杂芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基。立体中心可以有(R)-和(S)-两种构型。通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐可以是象在Remingtons′Phormaceutical science(17th edition，Page-1418(1985)中所述的相应化合物的有机盐和无机盐。考虑到物理和化学稳定性和溶解性，对于酸性基团来说特别优选钠、钾、钙和铵盐;对于碱性基团来说特别优选其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，或者羧酸盐或磺酸盐，例如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对甲苯磺酸。本专利技术还涉及新的通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐的制备方法，该方法是以通式(Ⅲ)化合物烷基化通式(Ⅱ)化合物， 在通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，R1、R2、R3、R4和n的定义同上，U是离去基团。然后，再任选地除去临时引入的保护基，任选地转化通式(Ⅰ)磺酰胺成为通式(Ⅰ)的脲烷，任意地转化通式(Ⅰ)的磺酰胺为通式(Ⅰ)的磺酰脲和任选地转化通式(Ⅰ)的化合物为其生理上可接受的盐。适宜的离去基团U，优选离核基团(参见Angew，Chem.I2〔1960〕71)，例如卤素、O-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。通式(Ⅱ)前体的制备方法是已知的，尤其是已在US4，355，044和EP-A-324，377中叙述。另外一些方法，已经由G.L′abbe(Chem.Rev.69，345(1969)，T.Srodsky(“The Chemis tryof the Azldo Group”，New，York，1971，P.331)，H.Wamhoff(“Comprehensire Heterocyclic Chemis try”)和P.Katritzky(Ed.，Pergamon Press，New York(1984)叙述。制备通式(Ⅱ)化合物的另一方法是，从1-氰基二羟乙酸-2-肟衍生物开始，利用文献中已知的还原剂还原肟后，用适宜的保护基将巯基化合物加到氰基上，得到在消除水的条件下可环化为咪唑的前体化合物。在环化步骤，最好使用PCl5和二甲胺基吡啶(DMAP)的混合物，POCl3和SOCl2和它们与DMAP的混合物。在通式(Ⅱ)化合物的烷基化中，例如适当的卤化苄、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或者三氟甲磺酸酯或适当的卤代烷是适合的。这些化合物用已知方法制备，例如将相应甲基前体化合物卤化。为此目的，优选使用N-溴丁二酰亚胺，见例如J.Org.Chem.44，4733(1979)和Helv.Chim.Acta62，2661(1979)。联苯衍生物的合成，例如可从芳基硼酸衍生物开始，用过渡金属催化剂特别是钯，使其与取代的芳基卤化物偶联。适宜的反应已由R.B.Miller etal.(Organo metallics，1984，3，1261)和A.Zuzuki et al.(Synthetic Commun.11(7)，513(1981)叙述。通式(Ⅰ)的磺酰脲烷衍生物可以从相应的通式(Ⅰ)的磺酰胺获得。该磺酰胺与氯甲酸酯和碱例如碳酸钾，在惰性溶剂中和最好在相应溶剂沸点或沸点以下的温度反应。通式(Ⅰ)的磺酰脲衍生物可以从相应的通式(Ⅰ)的磺酰胺与异氰酸酯，或与适当胺的2，2，2-三氯乙酰胺衍生物反应而获得，反应在惰性的高沸点溶剂例如DMSO中在高达溶剂沸点的温度下进行;或者由通式(Ⅰ)的磺酰脲烷与相应的胺反应而获得，反应在惰性的、高沸点溶剂例如甲苯中在高达溶剂沸点的温度下进行。类似地，磺酰基磺酰胺可以从相应的磺酰胺与磺酰氯或氨磺酰氯制备。如果需要的话，磺酰胺可通过Meerwein重排反应从氨基化合物开始制备。为此目的，首先将胺的盐酸盐重氮化，然后，在冰醋酸中在铜催化剂存在下，本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物及其生理上可接受的盐的制备方法，＊＊＊（Ⅰ）通式中各符号的含义如下：ａ）Ｒ↑［１］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；ｂ）Ｒ↑［２］是１．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，２．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基，３．苯基；或４．苄基；ｃ）Ｒ↑［３］是１．氢，２．ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［５］，３．ＣＯ－Ｒ↑［６］，或４．Ｏ－Ｒ↑［７］；ｄ）Ｒ↑［４］是１．ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，２．ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［８］－ＣＯ－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，３．ＳＯ↓［２］－ＮＨ－ＣＯＯＲ↑［７］，４．ＳＯ↓［２］－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［９］，５．ＳＯ↓［２］－ＮＨ－ＣＯＲ↑［７］，６．ＳＯ↓［２］－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［７］，或７．ＳＯ↓［２］Ｎ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；ｅ）Ｒ↑［５］是１．氢，或２．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；ｆ）Ｒ↑［６］是１．氢，或２．ＯＲ↑［７］；ｇ）Ｒ↑［７］和Ｒ↑［９］可以相同或不同，它们是１．氢，２．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，３．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基，４．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基，５．（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基，优选苯基，６．（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，７．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］－杂芳基，该杂芳基可部分或完全氢化，８．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）－杂芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基，其中杂芳基部分可部分或完全氢化，９．上述５、６、７和８项中定义的基团，可以被１个或２个相同或不同的选自卤素、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，甲氧基，硝基或氰基的基团取代，１０．（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－链烯基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－链烯酰基，１１．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烯基，１２．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基，１３．（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－链烯基，１４．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）－杂芳基－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－链烯基，和１５．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－炔基；ｈ）Ｒ↑［８］是氢；ｉ）ｎ是０，１或２；该方法是通式（Ⅱ）的化合物用通式（Ⅲ）的化合物烷基化，＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］…。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：H海彻，R海宁，A瓦格纳，H格哈德，R贝科，B斯考尔肯，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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