含新型丙烯酸盐的防溃疡药用组合物的制备方法技术

＊＊＊（Ⅰ）提供了具有令人感兴趣的细胞保护性和抗溃疡效能的含新型丙烯酸盐的药用组合物，丙烯酸盐的化学式为式（Ⅰ）。其中：Ｒ：代表一个氢原子或卤原子，一个Ｃ↓［１－４］的烷基，一个Ｃ↓［１－４］的烷氧基或一个硝基，Ｍ：代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阳离子，Ｘ：代表一个无机阴离子，ｎ：是一个０到２的整数，ｍ：是一个１到３的整数，ｐ：是０或１，以及ｒ：是一个０至６的整数。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型丙烯酸盐、其制备方法、含有该丙烯酸盐的药用组合物及其医学用途，尤其是在预防和治疗哺乳动物(包括人类)溃疡。本专利技术的第一个方面就是提供一种新型的如下化学式的丙烯酸盐 其中R代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基，一个C1-4的烷氧基或一个硝基，M代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阳离子，X代表一个无机阴离子，n是一个0到2的整数，m是一个1到3的整数，p是0或1，以及r是一个0到6的整数。对于结构上最为相近的已知化合物，可参照下式(Ⅱ)的化合物及其钠盐， 式(Ⅱ)的化合物用作制备本专利技术化合物的起始原料，其制备和其非医学用途在许多文献和专利说明书中已有记载。n是0的化学式(Ⅱ)的化合物，和仅仅是R的意义不同的相似化合物在下文中称之为苯基硫代丙烯酸衍生物。n是1的化学式(Ⅱ)的化合物以及仅仅是R的意义不同的那些相似化合物在下文中称之为苯亚磺酰丙烯酸衍生物。n是2的化学式(Ⅱ)的化合物以及仅仅是R的意义不同的那些相似化合物在下文中称之为苯磺酰丙烯酸衍生物。美国专利说明书2532291公开了苯基硫代丙烯酸衍生物的制备方法，然而对于其用途并末说明。日本专利公开说明书52-7919和52-7920公开了制备苯基硫代丙烯酸、苯亚磺酰丙烯酸、苯磺酰丙烯酸衍生物及其碱金属盐。在JP-52-7919中制备的化合物说明是用作表面活性剂。日本专利公开说明书151121记载了苯基硫代丙烯酸衍生物及其碱金属盐的制备。这些化合物被表明为表面活性剂和抗菌剂，并建议用作去垢剂、杀菌剂或解毒剂，进而还用作膏基物。日本专利公开说明书151123记载了苯亚磺酰丙烯酸和苯磺酰丙烯酸衍生物的制备。这些化合物的碱金属盐和碱土金属盐也在专利保护范围，但并不包括制备。建议将这些化合物用作抗菌剂、解毒剂，防霉菌的抗真菌剂以及抗氧化剂。欧洲专利说明书40359记载了某些苯亚磺酰丙烯酸衍生物用作制备染料的中间体。我们已惊异地发现，化学式(Ⅰ)的化合物及其盐类也可用作人用药物，尤其是对于已有或有倾向得溃疡的病人的预治疗和后治疗中。患有消化道溃疡的人数持续增长。溃疡在活性病期内引起强烈的疼痛感，并可出现流血。根据传统的药疗法，基本指导思想是减少疼痛，然后促使受伤组织愈合。传统的药物(如Pyrenzepine，甲睛米胍(Cimetidine)，Omeprazole，等等)是旨在分别通过降低胃酸水平和尤其是抑制胃酸分泌来达到上述效果。在适宜的药疗和膳食情况下，溃疡通常在4到6周内治愈。然而频繁地发生溃疡复发，则药疗又得重新开始。最近的研究主要集中于称之为细胞保护性化合物。这些化合物增强了胃的保护能力，由于服用这用这种化合物，溃疡的复发可能性显著地降低，或着在易于发生溃疡时可预防发生溃疡病。对于除具有保护细胞效能之外还有对胃酸分泌有抑制作用的化合物当然是尤为感兴趣的。在本专利技术的这些化合物中，有几种化合物既有细胞保护作用又有胃酸抑制作用。另外我们还发现，本专利技术的这些化合物对这两种作用都有延长效用。下面表中例举了生物学研究结果，采用了下面的缩略语。A三(3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸)铋·五水合物B二(苯基硫代-2(E)-丙烯酸)锌·一水合物C3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸-乙醇胺盐D氯化二(3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸)铋。六水合物E(S)-3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸精氨酸盐F(S)-3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸赖氨酸盐G三(3-苯基硫代-2(E)-丙烯酸)铋。三水合物H二(3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸)锌。四水合物本专利技术的组合物通过下述方法测试其生物活性。1)检定由酸性醇引起的胃损伤将重量为120-150克的24小时未进食的雌鼠用作该实验。用吐温(Tween)80悬浮的待试验化合物通过一个胃内道口服给药于这些动物。经过一段时间(预处理时间)后，将酸性醇通过胃内道以0.5毫升/每100克体重的剂量服用。一小时后这些动物死去，取出它们的胃，并沿着很长的弯曲线切开。测量红褐色带(出血损害处)的长度并计算每个胃的平均长度。待测化合物的生物活性与控制组相比较而给出。其结果示于下面表1和表2中。表1化合物ED50口服(预处理时间:30分钟)A4.0mg/kgC3.6mg/kgD3.1mg/kgF4.1mg/kgH3.2mg/kg参比化合物:硫糖铝150mg/kg表2化合物%(剂量为10mg/kg时的抑制作用)(口服)(预处理:30分钟)B61E732)用幽门结扎方法测定胃酸分泌的抑制作用在进行幽门结扎之前，将用吐温悬浮的待测化合物以0.5毫升/每100毫克体重的剂量口服给药于雌性Wister鼠，这些鼠事先已20小时未进食。这些动物手术后4小时死亡，其胃内酸的含量用滴定法测定，滴定时用酚酞作指示剂，使用0.01N的氢氧化钠溶液。胃内物质的PH值用PH计测量(Radelikis，型号OP-211/1)。其结果示于下面表3中。表3化合物ED50(口服)(预处理时间:30分钟)A8.6mg/kgC11.0mg/kgD12.0mg/kgH8.0mg/kg表4化合物%(剂量为25mg/kg时对酸的抑制作用)(口服)(预处理:30分钟)E56F50G15根据本专利技术化合物的治疗学上的重要性由下列事实更为显著这些化合物具有对幽门弯曲杆菌的杀菌效能，而幽门弯曲杆菌的存在是发生溃疡的危险因素，或者说消化道溃疡的愈合由于存在这种杆菌而产生相反效果。本专利技术化合物的抗幽门弯曲杆菌的效能是通过琼脂扩散或琼脂稀释方法测定来研究的。试验用从5个不同溃疡病人分离出的幽门弯曲杆菌培养物进行的。化合物D的MIC值(最低抑制浓度)测出是从250到1000微克/毫升。本专利技术化合物的毒理学数据也是有用的。当口服单一剂量为1000mg/kg(体重)的本专利技术化合物时，未发现死亡。根据本专利技术的第二个方面，具有下面化学式的新型丙烯酸盐 其中R代表一个氢原子或卤原子，一个C1-4的烷基，一个C1-4的烷氧基或一个硝基，M代表一个来自于铋、锌或一种可药用的有机碱的阳离子，X代表一个无机阴离子，n是一个0到2的整数，m是一个1到3的整数，p是0或1，以及r是一个0到6的整数。该化合物可用任何适宜的方法制备，例如将下式化合物 (其中R定义如前述)或这种化合物与一种碱金属氢氧化物形成的盐同一种无机酸的一种铋或锌盐反应;或同一种可药用的有机碱或其一种卤化氢盐反应而制备。化学式(Ⅰ)的化合物可以是(E)或着(Z)构型。进一步说，它们可以无水形式离析或着可以结晶成一水合物或低水合物。本专利技术的化合物可以直接从一种化学式(Ⅱ)的丙烯酸衍生物来制备，或着将一种化学式(Ⅱ)的化合物转变成一种水溶性盐的形式，较佳的是钠盐，接着将这种盐进一步转变成本专利技术所期望的盐。本专利技术的铋和锌盐是在含水的醇介质中由一种化学式(Ⅱ)的化合物的碱金属盐制备的，实际上这种化合物又是在原处由一种化学式(Ⅱ)的化合物和化学计量的碱金属氢氧化物，最好是氢氧化钠溶液而制备的。化学式(Ⅰ)同有机碱(如-乙醇胺或蛋白氨基酸)所形成的盐可以直接由化学式(Ⅱ)化合物的起始化合物，通过在-惰性的有机溶剂中，较佳的是甲醇或乙醇中进行盐化反应而制备。化学式(Ⅰ)的铋和锌盐可以由各种盐类制备，较佳的是各自从铋和锌的氯化物、硫酸盐或硝酸盐中制备。对于制备化学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备一种药用组合物的方法，它包括将式（Ⅰ）的化合物同至少一种可药用的载体和／或其它赋形剂以及任选的一种或多种已知的在给定的结合中不产生协同效应的活性组分相混合，并将此混合物转变成一种药学配方，其中式（Ⅰ）的化合物为：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ：代表一个氢原子或卤原子，Ｍ：是一个得自铋、锌、单乙醇胺；（Ｓ）－精氨酸或（Ｓ）一赖氨酸的阳离子；Ｘ：是一个卤化物阴离子；ｎ：是一个０至２的整数，ｍ：是一个１至３的整数，ｐ：是０或１，以及ｒ是一个０到６的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯福德，詹尼斯飞斯彻，拉兹罗多贝，费伦斯萃施乐，爱拉玛爱泽，诸迪特马突斯，卡特林萨格，拉兹罗萨波尼，格姬哈宙斯，
申请(专利权)人：格德昂理查德化学工厂股份公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]