7-脱氧红豆杉醇及其药物组合物制造技术

＊＊＊Ⅰ本发明专利技术提供了新的式Ⅰ脱氧红豆杉醇，用于制备式Ⅰ化合物的中间体及其药物配方，还提供了用式Ⅰ化合物治疗哺乳动物肿瘤的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是1992年10月1日递交的美国专利申请U.S.S.N07/955，008，1992年11月24日递交的美国专利申请U.S.S.N.07/981，151以及1992年12月24日递交的美国专利申请U.S.S.N.07/996，455的部分继续申请。所有这三篇美国专利申请均加到本文中以作参考。本专利技术涉及新的抗肿瘤剂以及制备它们的中间体。更具体地说，本专利技术涉及7-脱氧红豆杉醇、7-脱氧-10-脱乙酸基红豆杉醇及其衍生物。红豆杉醇最初是从Taxus brevifolia Nutt(Taxaceae)的树皮中分离出来，它具有如下结构((C)2′-、7-、10-和13-位已标出) 在由国立癌症研究所(NCI)主持的临床试验中，红豆杉醇已显示出在对付晚期卵巢癌、乳腺癌及其它癌瘤方面具有良好前景。红豆杉醇最近已被批准用于治疗转移性卵巢癌。在抗有丝分裂药物中红豆杉醇的特点在于它即使在其它方面不利的条件下也能够促进来自微管蛋白的稳定微管的集合。该药物与微管结合，使其稳定而不解聚，从而破坏了微管蛋白-微管平衡，进而抑制有丝分裂。有关红豆杉的作用机制、毒理学以及临床效力等，在大量文章中均有记载，如Rowinsky等人的TaxolA Novel Investigational Antimicrotubule Agent，J.Natl.Cancer Inst.，82pp1247-1259(1990)。由于红豆杉醇在治疗癌症方面的显著效果的发现，许多实验室已着手实施设计红豆杉醇类似物的计划，以便寻找到更好的药理方案。这些计划的结果之一是例如发现了下式的taxotere 见 Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substitutents and Variable C-2′ Configurations，J.Med.Chem.，34，pp 1176-1184(1991);Relationships between the structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity，J.Med.Chem.，34，pp 992-998(1991).而对于红豆杉醇(C)7-位或(C)10-位的结构-活性关系则相对地知道得较少。例如，Kingston等人在Journal of Natural ProductsThe Chemistry of Taxol，a Clinically Useful Anticancer Agent，53，No.1，pp 1-12(1990)中仅根据有限资料讨论了某些(C)7-酯和表-衍生物的结构-活性关系。为了对红豆杉醇活性所必需的结构要求进行研究，本专利技术人完全除去了红豆杉醇(C)7-或(C)7-/(C)10-取代基，并已发现这些脱氧红豆杉醇仍保留了抗肿瘤活性。因此，本专利技术旨在提供7-脱氧红豆杉醇、7-脱氧-10-脱乙酸基红豆杉醇及其衍生物。本专利技术涉及式Ⅰ红豆杉醇衍生物 其中R1为-CORz，其中Rz为RO-或R;Rg为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基或式-W-RX基团，其中W为一键、C2-6链烯二基或-(CH2)t-，其中t为1-6;RX为萘基、苯基或杂芳基，且RX可被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或-CF3中的1-3个相同或不同基团取代;R2为-OCOR、H、OH、-OR、-OSO2R、-OCONR0R、-OCONHR、-OCOO(CH2)tR或-OCOOR;且R和R0独自为C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C2-6链炔基或苯基，并可被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或-CF3的1-3个相同或不同基团任意取代。另外，本专利技术还提供了式Ⅰ脱氧红豆杉醇的药物配方以及用于制备它们的中间体。本专利技术也提供了一种利用式Ⅰ化合物治疗哺乳动物肿瘤的方法。本专利技术涉及式Ⅰ红豆杉醇衍生物 其中R1为-COR2，其中R2为RO-或R;Rg为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基或式-W-RX基团，其中W为一键、C2-6链烯二基或-(CH2)t-，其中t为1-6;RX为萘基、苯基或杂芳基，且RX可被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或-CF3中的1-3个相同或不同基团取代;R2为-OCOR、H、OH、-OH、-OSO2R、-OCONR0R、-OCONHR、-OCOO(CH2)tR或-OCOOR;且R和R0独自为C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C2-6链炔基或苯基，并可被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或-CF3的1-3个相同或不同基团任意取代。在本申请中，每一被定义过的符号在直到被重新定义之前均保留同一含义。本专利技术化合物可利用反应流程Ⅰ中所示的一般方法制备。在其中的步骤(a)是将氮杂环丁酮Ⅳ与式Ⅱ化合物(浆果赤霉素Ⅲ衍生物)反应。氮杂环丁酮Ⅳ类化合物是熟知的。它们或它们的前体的合成方法在例如以下文献中均有报道Application 0，400，971 A2 published on December 5，1990;by Holton in European Patent Applications 0，534，709 A1，0，534，708 A1，and 0，534，707 A1 all published on March 31，1993;also by Holton in PCT application WO 93/06079 published April 1，1993;by Ojima et al.in Tetrahedron，48，No.34，pp 6985-7012(1992);Journal of Organic Chemistry，56，pp 1681-1683(1991);and Tetrahedron Letters，33，No.39，pp 5737-5740(1992);by Brieva et al.in J.Org.Chem.，58，pp 1068-1075;and by Palomo et al.in Tetrahedron Letters，31，No.44，pp 6429-6432(1990);所有这10篇文献均加到本说明书中以供参考。为了生产其它式Ⅳ氮杂环丁酮，可对上述方法作出适当改动，这些改动在本文或上述10篇文献中均未具体公开，但它们对本领域熟练技术人员来说均是显而易见的。在欧洲专利申请0，400，971A2、0，534，739 A1、0，534，708A1和0，534，707A1及Tetrahedron，48，No.PP6985-7012(1992)所公开的方法中，是将式Ⅳ氮杂环丁酮与浆果赤霉素Ⅲ衍生物或其金属醇化物的(c)13-羟基反应，得到具有各种(c)13-侧链的红豆杉醇类似物。在反应流程Ⅰ的步骤(a)中，最好是在偶联之前本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］为－ＣＯＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］为ＲＯ－或Ｒ；Ｒｇ为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］链炔基、Ｃ↓［３－６］环烷基，或为式－Ｗ－Ｒ↑［Ｘ］的残基，其中Ｗ为一键、Ｃ↓［２－６］链烯二基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－，其中ｔ为１－６；Ｒ↑［Ｘ］为萘基、苯基或杂芳基，且Ｒ↑［Ｘ］可任意被选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素或－ＣＦ↓［３］基团的１－３个相同或不同基团取代；Ｒ↑［２］为－ＯＣＯＲ、Ｈ、ＯＨ、－ＯＲ、－ＯＳＯ↓［２］Ｒ、－ＯＣＯＮＲ↑［０］Ｒ、－ＯＣＯＮＨＲ、－ＯＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｒ或－ＯＣＯＯＲ；且Ｒ和Ｒ↑［０］各自独立为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［２－６］链炔基或苯基，它们可被选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素或－ＣＦ↓［３］的１－３个相同或不同基团取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V法瑞娜，SH陈，DR兰利，MD威特曼，J坎特，D万斯，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]