＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及式Ⅰ所示三环的吡咯衍生物及其可药用酸加成盐，式中各基团定义详见说明书，这些新颖化合物具有有价值的药理性能，可用于治疗和预防各种疾病。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及三环结构吡咯衍生物，特别是涉及下列通式Ⅰ所示的吡咯衍生物及式Ⅰ的碱性化合物与酸形成的可药用盐 Ⅰ式中R1至R4每个表示氢、卤、低级烷基、苯基、环烷基或低级烷氧基，并且R2另外还可表示低级烷氧羰基、酰氧基或甲磺酰氧基;R5至R7每个表示氢或低级烷基;X表示-CH2CH(C6H5)-，-CH＝C(C6J5)-，-YCH2-，-CH＝CH-或-(CR11R12)n，其中的R11和R12每个表示氢、苯基、低级烷基或卤，n表示整数1-3，Y表示O或S。这些化合物和盐是新的，由于其有价值的药用性能而受到重视。本专利技术的目的是通式Ⅰ所示的化合物及其可药用盐以及它们用作药物活性物质，通式Ⅰ化合物及其盐的制备方法，含有这些化合物及其盐的药物，这些药物的制备方法，以及通式Ⅰ化合物及其可药用盐用于治疗和预防疾病和保健的用途，特别于是用于治疗和预防下列疾病、用于制备治疗和预防下列疾病的相应药物的用途中枢神经失调，如压抑症、两极神经细胞失调、焦虑症、睡眠和性功能紊乱、精神病、精神分裂症、偏头痛以及其它与头痛或其它疼痛有关的症状、人格变态或强迫观念与行为的疾病、社交恐惧症或恐慌症、精神器质(mental organic)紊乱、少儿智力低下、狂妄症(aggressivity)、与年纪有关的记忆力衰退和行动失调、沉溺症、肥料病、食欲过盛等;由于创伤引起的神经系统损伤、中风、神经变性疾病等;心血管病，如高血压、血栓形成、中风等;以及骨肠疾病，如胃肠道能动机能障碍。另外，下列通式Ⅱ所示化合物也是本专利技术的目的 Ⅱ式中R1至R7和X的定义同上，R8表示可转变成氨基的残基或羟基。这些化合物是制备通式Ⅰ所示有价值的药用化合物的重要中间体。本文中，术语“低级”表示基团最多具有7个、优选至多4个碳原子，“烷基”意指直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，“烷氧基”意指连有一个氧原子的烷基，“卤”意指Cl、Br、F或Ⅰ。术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。R5可方便地表示低级烷基、优选甲基。也优选式中的R5表示氢的化合物。R5表示甲基时，特别优选其中的R1、R3和R4表示氢且R2表示卤、低级烷基或甲氧基的化合物。在本专利技术范围内，上述通式Ⅰ所示的这类化合物的一些特别优选示例为(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(7-乙基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(7-甲基-1，4-二氢-茚并吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(7-溴-1，4-二氢-茚并吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(7-氯-1，4-二氢-茚并吡咯-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(8-甲氧基-1H-苯并吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺。通式Ⅰ所示化合物及其可药用盐可根据本专利技术用下列方法制备a)将式Ⅱa化合物转变成相应的氨基化合物， Ⅱa其中，R1至R7和X的定义同权利要求1中的定义，R81表示可转化成氨基的残基;b)如需要，将得到的式Ⅰ化合物转化成可药用盐。其中的R81表示可转化成氨基的残基、优选是叠氮基、乙酰氨基或其它被保护的氨基的式Ⅱa化合物可用本质上已知的下述方法制备。基团R81是叠氮基时，通过还原即可制得式Ⅰ化合物。这可以用复合氢化物如氢化铝锂进行还原，或在金属催化剂如铂或钯上催化氢化。氢化铝锂用作还原剂时，最适宜的溶剂是无水乙醚或四氢呋喃。这可方便地如下进行向无水溶剂和氢化物组成的溶液中滴加其中的R81表示叠氮基的式Ⅱa化合物以后，将该混合物加热回流，随后用乙醚或THF的水溶液使其水解，氢氧化铝和氢氧化锂沉淀物用乙醚或THF的水溶液提取出去。在如铂或钯的金属催化剂上的催化氢化可方便地在室温下进行。可用于此目的适宜溶剂有水、醇、乙酸乙酯、二恶烷或这些溶剂的混合物。氢化可方便地在高压釜中或在摇动装置中、在氢气氛围中进行。R81表示乙酰氨基或其它被保护的氨基如三氟甲酰氨基时，通过水解可将其转化成相应的氨基化合物。可根据本质上已知的方法将其水解成相应的式Ⅰ氨基化合物。可用于此目的是如氢氧化钠或氢氧化钾的金属氢氧化物，它们可以在水和如乙二醇等的可与水混溶的有机溶剂存在下，将式Ⅱa化合物水解成相应的式Ⅰ化合物。在最后操作中，即在氢化或水解以后，不需分离式Ⅰ化合物，就可将它们转化成它们相应的酸加成盐。富马酸的盐由于其稳定性而特别适于药用。但是，本文中所述的所有其它酸也可形成可药用盐。成盐反应可在室温下进行，醇-醚混合物特别适于用作溶剂。合成方案1示出了用于合成式Ⅰ化合物的式Ⅱ中间体的制备方法。在此方案1中，所有取代基R1至R4的定义同式Ⅰ。R51、R61和R71表示甲基。Me表示甲基、Ac表示乙酰基。X的定义同式Ⅰ。但不表示-CH＝CH-;合成方案2示出了其中的X表示-CH＝CH-的相应化合物的制备方法。合成方案1 可按如下所述用化合物Ⅲ为起始原料来制备式Ⅱa2化合物在无水甲苯中，将式Ⅲ化合物与3-丁烯-2-醇、2，2-二甲氧基丙烷和催化量的对甲苯磺酸一起加热回流。在另一变体中，2，2-二甲氧基丙烷代替甲苯用作溶剂。这种情况下，反应混合物在一填充分子筛的脱水器上加热回流。随后，将如此制得的式Ⅳ化合物转化成相应的氧代乙基化合物。为此，将化合物Ⅳ溶于无水溶剂如二氯甲烷和甲醇中，并在约-70°用臭氧流处理。然后，式Ⅴ化合物可以被环化成吡咯-乙酰氨基化合物，通常使用N-乙酰基乙二胺，并且甲苯或乙酸用作溶剂。反应完和提纯以后，可按如上所述除去乙酰基，将式Ⅱa2化合物转化成一种式Ⅰ化合物。在无水甲苯与催化量的对甲苯磺酸中，通过在脱水器上加热，用1-氨基-2-丙醇可简便地将式Ⅴ化合物转化成式Ⅱb12羟基化合物。随后，可用已知方法将羟基转化成离去基团，例如用磺酰氯、特别是甲磺酰氯将羟基转化成磺酸酯。通过在如DMF的极性溶剂中用叠氮化物、特别是叠氮化钠处理，可将式Ⅱb12化合物转化成相应的式Ⅱa12叠氮基化合物，如上所述，将叠氮基还原就可将式Ⅱa12化合物转化成式Ⅰ化合物。根据合成方案1，式Ⅴ化合物还可经另一路线制备。在氩气下将式Ⅲ化合物与N，N-二甲基肼一起加热，然后通过Vigreux柱蒸馏。得到的式Ⅶ化合物用DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)处理，并溶于无水THF中，冷却至约-75℃，随后用溶于正己烷中的正丁基锂和溴乙醛缩二甲醇处理。在THF中，加入磷酸盐缓冲液和二水合氯化铜(Ⅱ)以后，得到的式Ⅷ化合物被转化成式Ⅴ化合物。式Ⅱb11化合物也可根据合成方案1制备。然后这些化合物可按如上所述转化成Ⅰ化合物。通常可采用下述方法溶于无水THF中的式Ⅲ化合物用二异丙基胺和正丁基锂处理，随后用氯丙酮或3-氯-2-丁酮处理。在脱水器上将得到的式Ⅵ化合物与催化量的对甲苯磺酸一起在无水甲苯中加热。然后用1-氨基-2-丙醇处理，本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下列通式Ⅰ的化合物及式Ⅰ的碱性化合物与酸形成的可药用盐： ＊＊＊ Ⅰ 式中： Ｒ↑［１］至Ｒ↑［４］每个表示氢、卤、低级烷基、苯基、环烷基或低级烷氧基，并且Ｒ↑［２］另外还可表示低级烷氧基羰基、酰氧基或甲磺酰氧基； Ｒ↑［５］至Ｒ↑［７］每个表示氢或低级烷基； Ｘ表示－ＣＨ↓［２］ＣＨ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）－，－ＣＨ＝Ｃ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）－，－ＹＣＨ↓［２］－，－ＣＨ＝ＣＨ－或－（ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］）↓［ｎ］，其中的Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］表示氢、苯基、低级烷基或卤，ｎ表示１－３的整数，Ｙ表示Ｏ或Ｓ。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M布斯，J韦奇曼，U韦德莫，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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