1-氨基乙基吲哚衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及通式１的吲哚衍生物及其药物上可接受的酸加成盐，其Ｒ↑［１］到Ｒ↑［４］表示氢、卤素、低级烷基，环烷基或三氟甲基，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］表示氢、卤素、低级烷基、环烷基、三氟甲基、羟基或低级烷氧基和Ｒ↑［７］表示氢或低级烷基。式１化合物及其药物上可接受的盐适合用于治疗或预防各种中枢神经疾病，心血管疾病和胃肠道疾病。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吲哚衍生物。具体地说，本专利技术涉及式1的吲哚衍生物及其药物可接受的酸加成盐 Ⅰ其中R1到R4表示氢，卤素，低级烷基，环烷基或三氟甲基;R5和R6表示氢，卤素，低级烷基，环烷基，三氟甲基，羟基或低级烷氧基和R7表示氢或低级烷基。该化合物及其盐是新的且具有很好的治疗性能。具体说，它们适合用于治疗或预防中枢神经疾病如抑郁症，两极神经细胞失调，焦虑症，睡眠和性能功失调，精神病，精神分裂症，偏头痛和其它与头痛或各种类型痛有关的疾病，人格变态，强迫观念与行为疾病，社交恐怖症，或疼痛症，精神器质性疾病，幼年精神疾病，狂妄症，与记忆力损伤和行为失常有关的老化，感瘾，肥胖，贪食等;由损伤引起的中枢神经系统疾病，中风，神经变性疾病等;心血管疾病如高血压，血栓形成，中风和胃肠疾病如胃肠道机能障碍。本专利技术的目的是式1化合物及其药物查接受的酸加成盐及它们作为药物活性物，这些化合物和盐的制备，含式1化合物或其药物上可接受的酸加成盐的药剂，这类药剂的制备和使用式1化合物和它们的药物上可接受的盐在治疗或预防各种疾病，特别是上面描述的各种病中应用和制备相应药剂的方法。此外式Ⅱ化合物也是本专利技术的目的 Ⅱ其中R1到R7定义同上，R8表示可转化成氨基的基团，离去基团或羟基。这些化合物是制备有药物价值的式1化合物的重要中间体。术语“低级”表示最大为7个碳原子优选至多4个碳原子的基团，“烷基”表示直链或支链饱和烃基如甲基，乙基，异丙基或叔丁基和氧烷基表示与氧原子相连的烷基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基。“卤素”表示Cl，Br，F或I。术语“药物上可接受的酸加成盐”包括用无机和有机酸如盐酸，氢溴酸，硝基，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等成的盐R7通常表示低级烷基，优选甲基。其中R7表示氢的化合物也是优选的。当R7表示甲基时，其中R5和R6表示氢的化合物是特别优选的。此外，优选其中R1表示氢或甲基，R2表示氢或氟，R3表示氢或氯和R4表示氢的化合物。在本专利技术范围内，一类特别优选的式1定义的化合物如下2-(5-氟-吲哚-1-基)-乙胺，2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-乙胺，2-(4-甲基-3-甲氧基-吲哚-1-基)-乙胺，和(S)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺。其它优选的式1化合物如下2-(4-氯-5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基)-乙胺，2-(5-氟-3-甲氧基-吲哚-1-基)-乙胺，2-(5-氟-吲哚-1-基)-乙胺，2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-乙胺，(RS)-2-(5-氯吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(5-氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(5-氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(6-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(4-甲基吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(5-溴吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(RS)-2-(6-氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(5，6-二氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(5，6-二氟吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(5-氟-4-三氟甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(5-氟-6-三氟甲基-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(S)-2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，(R)-2-(4-氯-5-氟-吲哚-1-基)-1-甲基-乙胺，按照本专利技术，式1化合物及其药物上可接受的酸加成盐可通过下列步骤制备a)转化式Ⅱa化合物成相应的氨基化合物 Ⅱa其中R1到R7定义同上和R81表示可转化成氨基的基团;或b)将式Ⅱb化合物与氨反应 Ⅱb其中R1到R7定义同上和R82表示离去基团，和c)如果需要，将获得的式1化合物转化成药物上可接受的酸加成盐。其中R81表示可转化成氨基的基团，优选叠氮基，但也可为硝基的化合物可按已知方法制备。当R81表示叠氮基时，式1化合物可用还原法制备。该还原反应可用复合氢化物如氢化铝钾或在金属催化剂如铂或钯下催化加氢法进行。当氢化铝钾被用作还原剂时，无水乙醚或四氢呋喃可用作溶剂。该还原反应通常按下列方式进行在将其中R81＝N3的式Ⅱ化合物加到由无水溶剂和氢化物组成的溶液中后，将混合物在回流下沸腾，随后用乙醚或THF水溶液水解并用THF萃取氢氧化铝和氢氧化锂沉淀。用金属催化剂如铂或钯的催化加氢反应在室温下进行。特别适合的溶剂是水，醇，乙酸乙酯，二噁烷，冰醋酸或这些溶剂的混合物。在氢气氛下的加氢反应既可在高压釜中亦可在摇动设备中进行。当其中R82表示离去基团例如卤素，特别是溴的式Ⅱb化合物与氨反应时，也可制备式1化合物。式Ⅱb化合物通常悬浮在液态氨中并在加热下于高压釜中搅拌。氨蒸发后，用溶剂优选二氯甲烷溶解残留物，洗涤并干燥。现在发现这些化合物的酸加成盐特别适合药用。式1化合物的富马酸盐特别适合药用，虽然上述其它酸的盐也是药物上可接受的酸加成盐。加相应的酸到式1化合物通常是在所述制备的化合物最后分离前进行。可用作制备式Ⅱa和Ⅱb化合物的原料的吲哚衍生物能例如通过已知方法按下列反应方案如按费歇尔(Fischer)吲哚合成法制备，其中醛或酮的芳腙在作为催化剂的酸或金属氢化物影响下成环并放出氨 其中R1到R6定义同上。相应的吲哚衍生物也可按类似于Synthesis，1985，P.186中的下列方案制备 其中R1到R4定义同上和R′是低级烷基。通过与叠氮基乙酸烷酯进行醇盐催化缩合以一步反应和良好的产率可将芳醛转化成α-叠氮基肉桂酸烷酯。随后在沸腾的对二甲苯中的热解几乎以理论产率生成的吲哚-2-羧酸烷酯。酯基能按已知方法水解，酸基可热裂解掉。按下面所示的方案3当相应取代的苯基甘氨酸被环化，可获得吲哚化合物。 R1到R4定义同上，R8和R9可相同或不同表示低级烷。式Ⅴ化合物可按已知方法用酵转化为式Ⅵ化合物。通过环化式Ⅵ化合物获得式Ⅶ吲哚(J.Het.Chem.16(1979))。通过式Ⅶ吲哚与烷基化剂如与硫酸二烷酯术或二偶氮甲烷反应可获得式Ⅷ化合物。该反应在醇溶剂优选甲醇中于室温下进行。方案4示出了另一种制备用途制备式1化合物原料的相应的吲哚的可能性。在这种情况下，制备也可以相应的式Ⅴ的取代的苯基甘氨酸开始。方案4 其中取代基R1到R4定义同上，R51表示低级烷氧基和R表示低级烷基。式Ⅴ化合物可用乙酸盐优选乙酸钠在乙酸酐中在回流下转化成式Ⅸ化合物，随后用水解，例如用浓硫酸将式Ⅸ化合物转成式Ⅹ化合物。式Ⅹ化合物是已知的(见Proc.Roy.soc.London，178B，781(1958)或按类拟的方法制备。式Ⅹ化合物的烷基化能用常规的烷基化剂如硫酸二甲酯进行。甲基化成式Ⅺ化合物最好用硫酸二甲酯进行，类似于公开在Bull.Soc.Chem.France 1978，651中的方法。N-乙酰基的裂解可利用常规方法进行，例如通过在酵溶剂中与醇钠反应，优选在甲醇中与钠的甲基化物反应。另一种制备Ⅻ化合物的方法包括水解式XIV吲哚酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药用物可接受的酸加成盐＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］到Ｒ↑［４］表示氢，卤素，低级烷素，环烷基或三氟甲基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］表示氢，卤素，低级烷基，环烷基，三氟甲基，羟基或低级烷氧基和Ｒ↑［７］表示氢或低级烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M布斯，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]