＊＊＊ （Ⅰ） 由通式（Ⅰ）表示的化合物及该化合物在治疗疾病中的应用，式中Ｘ代表氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或环丙基甲氧基；Ｙ代表氢原子或甲氧基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是1--4-(萘-1-基)哌嗪衍生物及其制备和在治疗疾病中的应用。本专利技术的化合物可由通式(I)表示 式中X代表氢原子，C1-C3烷氧基或环丙基甲氧基；Y代表氢原子或甲氧基。X优选代表C1-C3烷氧基，特别是甲氧基Y优选代表甲氧基。本专利技术的化合物可以呈碱或(加成)盐的状态存在。在EP-0490772的专利申请中描述了与通式(I)化合物类似的化学结构的化合物，这些化合物可以用作抗抑郁剂和抗焦虑剂。按照本专利技术．可以根据后面的反应流程1和反应流程2所说明的方法制备通式(I)的化合物。反应流程1 根据反应流程1，用一种还原剂在惰性溶剂中处理由通式(II)表示的1H-茚-3-乙酸衍生物(通式(II)中的Y与前面(I)式中的Y相同)，来制备通式(III)的醇，反应温度随溶剂而不同，在30-140℃之间。所述还原剂可为简单还原剂，也可为配合物，碱金属氢化物或金属氢化物，例如氢化铝锂，氢化硼，氢化硼-四氢呋喃或氢化硼-二甲硫配合物，以及氢化铝等，溶剂为芳香族溶剂或醚类，例如甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二烷等。然后。在一种有机碱(如三乙胺或吡啶)的存在下，有时还需在一种惰性溶剂存在下于温度0-40℃用4-甲基苯磺酰氯处理上述醇以得到由通式(IV)表示的衍生物。最后，让上面得到由通式(IV)表示的化合物与通式(V)表示的哌嗪衍生物(通式(V)中的X与前面的X相同)进行反应，反应温度为100-150℃，优选为130℃，该反应可能在一种高沸点溶剂中进行，例如甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮。按照反应流程2所示的方法，首先让通式(II)1H-茚-3-乙酸衍生物(式(II)中Y与前面定义的相同)与N，N’-羰基二咪唑在隋性溶剂(如四氢呋喃)中于20-50℃的温度下反应，原处便可得到相应的咪唑化物(imidazolide)。而后，用通式(V)表示的哌嗪衍生物与前述的咪唑化物反应以便制备由(VI)式表示的酰胺，通式(V)中的X与前面定义的相同，该反应是在惰性溶剂(如醚类化合物，例如四氢呋喃或二烷)中于温度20-50℃下进行的。最后，在惰性溶剂中用一种简单还原剂或配合物还原剂还原前述的酰胺，还原剂可以是碱金属或其他金属的氢化物。如氢化铝锂、氢化硼、氢化硼-四氢呋喃或氢化硼-二甲硫配合物及氢化铝，溶剂可为芳香族化合物或醚类，例如甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二烷等，根据反应溶剂的不同，反应温度为30-140℃。反应流程2 通式(II)所表示的起始化合物在以下文献中有描述C.A.76(23)140279s，C.A.104(1)5652q和J.Chem.Soc.PerkinTrans.(1972)1(7)941。即在锌粉的存在下和在Reformatsky反应的反应条件下，通过溴代乙酸乙酯与2，3-二氢-1H-茚-1-酮(Y＝H，市场有售)或6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(Y＝OCH3，见文献J.Org.Chem.(1970)35(3)467和J.Org.Chem(1977)42(12)2155)反应，得到(6-Y-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙酸乙酯和5-Y-1H-茚-3-乙酸乙酯和混合物。在醇碱介质中水解此混合物给出由通式(II)表示的酸。通式(V)表示的哌嗪的衍生物是已知化合物，并可用文献中叙述的方法制备，所述文献例如为EP-0343050，EP-0354093和EP-0434561专利申请以及J.Med.Chem.(1986)29(11)2379、J.Med.Chem.(1988)31(10)1968和J.Med.Chem.(1991)34(8)2623。以下的实施例详细地说明本专利技术的化合物的制备方法。微量元素分析，红外光谱及核磁共振谱都证实了所得产物的结构。实施例序号后面括弧中的化合物序号对应于后面表中第一栏中的序号。实施例1(化合物N°4)4--1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)1.1.5-甲氧基-1H-茚-3-乙醇将0.76克(0.02摩尔)氢化铝锂加入到50毫升乙醚中，制备出悬浮液，向悬浮液中加入含2.04克(0.01摩尔)5-甲氧基-1H-茚-3-乙酸溶液，搅拌此混合物，加热回流达32小时，放置冷却该混合物。加入1.6毫升浓度为10％的酒石酸钾钠水溶液水解其混合物，再加热至沸腾一小时，过滤，用四氢呋喃洗涤残留物，减压蒸发滤液，得到油状残余物1.8克，通过蒸馏将其纯化，得1.55克黄色液体，可直接用于下一步反应。1.2.4-甲基苯磺酸2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酯在11毫升干燥的吡啶中溶解1.27克(0.0067摩尔)5-甲氧基-1H-茚-3-乙醇，搅拌其混合物，用冰浴冷却，一点一点地加入1.4克(0.0073摩尔)4-甲基苯磺酰氯，在冷却条件下维持搅拌过夜，然后室温下搅拌4小时。将反应后得到的溶液倒入由16毫升10N盐酸和48克冰组成的混合物中。用乙醚处理所得到的混合物，分离有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤．减压蒸干滤液．得到1.94克无色油状产物，它可直接用于下一步反应。1.3. 4--1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)混合2.07克(0.006摩尔)]-甲基苯磺酸2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酯和2.90克(0.012摩尔)1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪，搅拌其混合物并置于氩气氛下油浴加热到130℃达2小时。用二氯甲烷溶解该混合物，用水洗涤得到的溶液，再用稀氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后，减压蒸干滤液。得4.08克油状物。以混合物二氯甲烷/丙酮(92/8)洗脱，在硅胶色谱柱上进行纯化。得2.09克碱。取2.03克(0.0049摩尔)碱溶于由异丙醇和乙醚组成的混合物中，稍加热后，加入由0.569克反丁烯二酸溶于热异丙醇构成的溶液。在搅拌下放置冷却过夜。最后得到2.16克中性反丁烯二酸盐，熔点158-159℃。实施例2(化合物N°2)4--1-(萘-1-基)哌嗪2.1.4--1-(萘-1-基)哌嗪将2.45克(0.012摩尔)5-甲氧基-1H-茚-3乙酸溶于12毫升四氢呋喃中，在氩气氛下向此溶液中少量多次地加入2.0克(0.012摩尔)N，N’-羰基二咪唑。搅拌此混合物达一小时。向反应混合物中加入由2.55克(0.012摩尔)1-(萘-1-基)哌嗪溶于10毫升四氢呋喃组成的溶液，放置反应混合物过夜。减压蒸干溶剂后，用水和乙醚处理残余油状物，过滤，收集得到的固体物质，干燥之。得产物4.13克，它可直接用于下一步反应。2.2.4--1-(萘-1-基)哌嗪在氩气氛下，加入0.76克(0.02摩尔)氢化铝锂于一500毫升圆底烧瓶中，并用乙醚覆盏。在圆底烧瓶上装一Soxhlet萃取器，其中装有2.0克(0.005摩尔)4--1-(萘-1-基)哌嗪，回流乙醚使反应得以进行，反应30小时。用1.6毫升10％酒石酸钾钠水溶液处理反应混合物，过滤此混合物，同时先用乙醚，后用四氢呋喃洗涤固体产物．减压蒸干滤液。得到一种可以结晶的油状物，用乙醚处理后，在己烷和二异丙醚混合溶剂中重结晶，最终得化合物0.45克。熔点102-103℃。实施例3(化合物N°3)4--本文档来自技高网...
【技术保护点】
符合下述通式（Ⅰ）的化合物，该化合物可呈碱或呈加成盐的状态， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中： Ｘ表示氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或环丙基甲氧基； Ｙ表示氢原子或甲氧基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：P曼努里，D奥比茨，M佩诺特，M塞夫林，P乔治，
申请(专利权)人：合成实验室公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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