含有吡哆醇三丙酸酯的组合物,它们制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种局部使用药剂，其中含有至少一种亲油相以及生理有效量的吡哆醇，该吡哆醇是以吡哆醇三丙酸酯形式存在的。吡哆醇三丙酸酯的量为药剂总重量的０. ０５－３０％。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及局部使用的制剂，就是含有吡哆醇三丙酸酯的药剂，以及它的生产方法和应用。盐酸吡哆醇是一类水溶性维生素，盐酸吡哆醇几乎是完全不溶于非极性溶剂的。它的这种憎脂性能大大限制了它在美容和皮肤病制剂上的应用。实际上，不可能以值得提到的浓度将盐酸吡哆醇掺入皮肤用油脂、软膏和霜剂、以及其它局部使用的制剂中，而这正是人们所期望的，因为吡哆醇对皮肤有好的作用，例如在伤口治疗或减少血浆生成中的良好作用，并且还因为吡哆醇对增强霜剂中紫外线吸收有良好的作用。增加盐酸吡哆醇脂溶性的一种可能性是把分子中的三个羟基用脂族羧酸部分或全部酯化。一系列的出版物谈及吡哆醇二和三酯的制备和性能，认为所提到的吡哆醇酯都有维生素B6的全部活性(T.Sakuragi,F.A.Kummeroro,J.Am.Oil Chem.Soc.,33,1956,116,T.Sakuragi,F.A.Kummerow,J.Am,Chem.Soc.78,1956,839；德国专利说明书DE741154)。盐酸吡哆醇的酰化作用，例如吡哆醇三丙酸酯的制备在德国专利说明书741154中已有描述，在此说明书中谈到所得酰化化合物与未酰化维生素B6相反，它容易溶于脂肪、油类和脂类溶剂如氯仿中，但是，这种论点并未用工作实施例或相关溶解度数据来证实。后来，在T.Sakuragi的文章中(T.Sakuragi,F.A.Kummerow,J.Am.OilChem.Soc.,33,1956,116)指出此论点是不正确的。关于溶解度，上述文章中指出吡哆醇的短链酯(吡哆醇三乙酸酯和吡哆醇三丙酸酯)比吡哆醇的长链羧酸酯的脂溶性差。已发现短链吡哆醇酯几乎不溶于脂肪。吡哆醇的长链羧酸酯，例如吡哆醇辛酸酯在植物油中可溶解至大约1%，3℃时，吡哆醇三棕榈酸酯在橄榄油中的溶解为度0.1%。出人意料的是，在本专利技术的范围内发现吡哆醇三丙酸酯在植物油中可溶解高达50%重量百分数。含有吡哆醇三棕榈酸酯的美容制剂已有描述，例如EP0001079所述。使用吡哆醇三棕榈酸酯的缺点是，根据三棕榈酸根或基的分子量与吡哆醇分子量的比例，在吡哆醇三棕榈酸酯中吡哆醇的含量很低。据此，在局部使用的药剂中不可能用吡哆醇三棕榈酸酯来得到高浓度的吡哆醇作为生理活性组分。本专利技术的目的是提供脂基质或非水载体基质的局部应用药剂，它们含有宽浓度范围的生理有效浓度的吡哆醇。实现本专利技术目的的药剂含有至少一种亲油相，以及其中的吡哆醇是以吡哆醇三丙酸酯形式存在。就吡哆醇三丙酸酯化合物而言，在亲油相中吡哆醇的浓度可以达到50%以上。在本专利技术范围内术语“亲油相”是指作为皮肤的油剂、皮肤脂或乳剂脂相基质的含油单相体系的基本组分。作为皮肤油剂、皮肤脂和乳剂脂相的非水基本组分可考虑的是植物油和矿物油、硅油、石蜡油、石蜡、凡士林、液体蜡、脂肪、脂肪酸酯、脂肪醇、卵磷脂、多种植物的油萃取物及其类似物。脂相的其它组分是乳化剂，例如羊毛脂、羊毛脂醇，高级脂肪醇，例如十六烷醇和十八烷醇，一、二和三价阳离子的皂类，多价醇的酯类，稠度调节剂，油溶性防腐剂等等。在外用情况下，为了有足够的活性物质通过皮肤吸收利用，本专利技术的局部用药剂通常含有吡哆醇三丙酸酯的量为0.05%至30%(重量)之间。优选吡哆醇三丙酸酯的含量为0.5-20%(重量)。在通过皮肤吸收的过程之中或在这之后由于人或动物机体的作用使吡哆醇三丙酸酯转化为吡哆醇。在三丙酸酯裂解，例如由于皮肤水分的影响而产生的裂解释放出来的丙酸是无毒害作用的化合物。丙酸是食品中允许使用的防腐剂。和更高级的同系物化合物丁酸相比，丙酸有令人愉快的气味。当吡哆醇三丙酸酯直接用于适于皮肤的软膏、霜剂和其它制剂时，它具有全部维生素B6的活性。除了吡哆醇三丙酸酯以外，本专利技术的局部用药剂可含有活性物质和/或对皮肤和头发为生理上相容的添加剂。这些活性物质例如可以是维生素A和F，或者是已用于皮肤和头发护理的泛酰醇；氨基酸，例如蛋氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、丙氨酸等。其它已知的活性物质是植物萃取物，灌注促进剂和抗感染物质，活性物质的作用如同光过滤器及其类似物。常规的添加剂例如是着色剂、香料油、分散剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂等等。本专利技术的局部用药剂不仅仅可以用于皮肤和/或头发的美容，而且可用作药用治疗剂。美容和皮肤病学的主剂可以是分别与美容和皮肤病学的要求相适应的任何可用剂型，例如体油、软膏、霜剂、洗剂、凝胶剂、洗发液、喷雾剂、杆剂、口红、面部洗剂等等。要制备本专利技术的局部用药剂，把吡哆醇三丙酸酯与上述的一种亲油相混合，并选择性地与一种或多种其它活性物质和/或添加剂混合。出人意料地是，吡哆醇三丙酸酯在植物油中可溶解高达50%(重量)。本专利技术局部用药剂的生产对本领域熟练技术人员是很熟悉的，在各种有关手册中均有详细描述。就这一点可参照K.Schrader,“GrundlagemundRezepturenderKosmetika”,1989,Dr.AlfredHuthigVerlagHeidelberg。用丙酸、丙酸酐或丙酰氯酯化吡哆醇盐酸盐可制得吡哆醇三丙酸酯。反应在基本是已知的酯化条件下进行。酯化通常在有碱存在下用2-3倍过量的酯化剂进行，适当的碱是三乙胺或丙酸钠。酯化一般在室温至反应混合物的沸腾温度之间的温度范围内进行，优选后一温度。粗产品用萃取精制或用分馏纯化。本专利技术药剂的使用是将有效量的药剂用于需处理的皮肤或头皮，这种应用可以常用的方式，例如抢擦涂喷雾的方法进行。本专利技术用下面非限制性的实施例说明。Ⅰ.生产50%吡哆醇三丙酸酯的植物油溶液把重量比为50%的吡哆醇三丙酸酯溶于重量比为50%的植物油中，同时剧烈搅拌，得到均匀的溶液。为了制备吡哆醇三丙酸酯，将20.6g(100mmol)盐酸吡哆醇悬浮于200ml己烷中，依次顺序加入20.2g(200mmol)三乙胺和52.1g(400mmol)丙酸酐，同时于室温下搅拌。在20分钟内将悬浮液加热至沸腾并回流加热12小时。在反应时间大约12小时以后将悬浮液冷却，借助吸滤器使液相与细结晶固体分离，在吸滤器中洗涤残余物二次，每次用10ml己烷。残余物为三乙胺盐酸盐。包括有反应产物的有机相用旋转蒸发器浓缩，这样作了以后，大部分三乙胺被蒸出。接着在水泵抽真空的条件下蒸出丙酸/丙酸酐混合物，在油泵抽真空条件下蒸出黄色至红棕色粗产物。得到31.2g无色至浅黄色液体状的吡哆醇三丙酸酯，沸点为b.p.0.3=160℃，产率为理论值的92.5%。Ⅱ.本专利技术的局部用药剂的制剂Ⅱa.体油/面油组分重量百分数吡哆醇三丙酸酯30棕榈酸异丙基酯70Ⅱb-1霜剂组分重量百分数吡哆醇三丙酸酯15.0硬脂酸2.5油醇聚乙二醇醚2.0单硬脂酸甘油酯3.5棕榈酸异丙基酯7.5羊毛脂醇聚乙二醇醚2.0蜂蜡1.5对羟基苯甲酸丙酯0.1对羟基苯甲酸甲酯0.1三乙醇胺1.0丙二醇3.5泛酰醇1.0水45.0凡士林加至100Ⅱb-2霜剂组分重量百分数吡哆醇三丙酸酯5.0LabrafilM1944CS3.0Tefose6325.0甘油，纯品10.02-苯氧基乙醇0.5水56.5Ⅱb-3霜剂组分重量百分数吡哆醇三丙酸酯1.0LabrafilM1944CS3.0Tefose6325.0甘油，纯品10.02-苯氧基乙醇0.5水60.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种局部使用的药剂，含有至少一种亲油相以及有效量的吡哆醇，其中吡哆醇是以吡哆醇三丙酸酯形式存在的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R卡尔格，H保林，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]