器官病预防、治疗或改善剂制造技术

＊＊＊ 提供一种用于预防、治疗、治愈或改善因器官如肝、肾、心脏、胰腺、血管和小肠的再灌注、局部缺血或血液障碍而引起的器官病的试剂，特别是那些因器官的移植和保存和因移植后血液再灌注引起的器官病和那些外科手术后引起的器官病。一种用于预防、治疗或改善因器官如肝、肾、心脏、肺、胰腺、血管或小肠的再灌注、局部缺血或血流障碍而引起的器官病的试剂，它包括作为活性成分的上列通式所示的甘油衍生物或其药理学可接受的盐。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种预防、治疗或改善器官病的试剂，所述器官病是因在器官如肝、肾、心脏、肺、胰腺、血管和小肠中再灌注，局部缺血或血液流动障碍而引起的，本专利技术特别适于那些因器官移植和保存以及因移植后血液再灌注引起的器官病，和那些外科手术后引起的器官病。近年来，器官移植已广泛用于外科治疗各种类型的器官机能不全。在器官移植中，当将器官从一个提供它的个体身上(下文中称之供体)摘除，并将它移植到另一个接受它的个体身上(下文中称之受体)时，该器官处于局部缺血状态，直到血液再灌注。在局部缺血状态下保存器官(下文称之保存)和移植后血液再灌注(下文称之再灌注)过程中引起的器官病是器官移植最困难的问题之一，它影响移植后器官的愈合和外科手术的效果。在这种情形下，需要有一种在器官移植中非常有用的预防、治疗或改善因保存或再灌注而引起的器官病的试剂。例如，在肝切除术中，为了减少出血量而阻断肝的血液循环。在阻断的血液循环中，常常因如肝切除或肝转移这样的手术处理引起局部血流障碍。这种由血流障碍引起的器官病严重地影响术后的预合。因此，本领域需要有一种非常有用的术后器官病预防、治疗或改善剂。尽管因保存、再灌注、局部缺血或血流障碍引起的器官病的发病机理尚未被完全阐明，但已确信，各种化学介质，如活性氧，胞质分裂素(Cytokine)、蛋白酶、花生酸酶(eicosanoid)和血小板激活因子(PAF)都与此相关。例如，Surgery，102(5)，821-827，1987描述抗氧化的辅酶Q10在预防器官病的鼠肝移植实验中是有效的。另外，Transplant，50(1)，14-20，1990描述了下列药物在预防器官病的鼠肝移植实验中都是有效的(1)钙拮抗剂尼索地平，(2)蛋白酶抑制剂二异丙基氟磷酸、苯甲磺酰基氟化物、胃酶抑素A和亮肽素的混合物，及(3)药物(1)和(2)的混合物。更进一步，美国专利第5，002，965号描述了来源于植物中的银杏苦内酯A，B，C，M(ginkgolidie)(为含有20个碳原子的环状化合物)对预防移植器官病是有效的。关于Surgery，102(5)，821-827，1987中所述的辅酶Q10的效果，一组供体鼠在外科手术前，按10mg/kg的量静脉给予辅酶，并将肝脏在局部缺血状态下放置60分钟，然后移植;另一组供体鼠不给药，使肝脏在局部缺血状态下保持60分钟，然后移植到受体鼠上(该受体小鼠在外科手术前已静脉给予同样量的辅酶)，以上两组均显示大约50%的一周存活率(与未处理的0%比较)然而，因为辅酶Q10是一种油状物质，所以在制成静脉给药的注射剂时受浓度的限制。因此，用增加辅酶Q10浓度或给药量的方法来改进外科手术后的存活率已是不适宜的了。另外，将尼索地平，亮肽素和其他蛋白酶抑制的混合物，或尼索地平和Transplant，50(1)，14-20，1990中所述混合物的混合物加到供体保存液中，显示各组术后存活率均延长至约10-20天(与未处理组的约1-2天比较)然而，由微生物产生的亮肽素和胃酶抑素A及合成的化合物苯甲磺酰基氟化物都是未被确证的药物，并且，它们在临床应用中安全性是十分可疑的。尽管二异丙基氟磷酸在临床上作为胆碱能(拟副交感神经的)缩瞳药使用，但因它是非常有毒的，并且在移植中直接影响器官功能，所以是不适宜的。美国专利第5，002，965号中所述的银杏苦内酯A，B，C，M(ginkgolidie)属于从植物中提取的一系列化合物。然而，它也是未被确证的药物，并且，它在临床应用中的安全性是十分可疑的。在这种情形下，需要有一种预防、治疗或改善因保存、再灌注、局部缺血或血流障碍而引起的器官病的试剂，它是非常安全和非常有用的(在存活率、预防和治疗效果方面)因此，本专利技术人已在符合上述要求的化合物方面做了大量研究。结果发现，上述甘油衍生物能达到作为器官病预防、治疗和改善剂的理想目标。在以上发现的基础上已完成了本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种试剂，它能预防、治疗或改善产生于局部缺血状态下器官保存期间的移植后血液再灌注的和外科手术引起血流障碍的器官病，并因此在临床是相当有用的。本专利技术的甘油衍生物是一种在日本专利公开第131467/1990号中所述的化合物，它是一种用于预防和治疗蛛网膜下出血时的播散性血管内凝血(DIC)、休克、变态反应、急性胰腺炎和大脑抽搐的试剂并具有抗血小板激活因子(PAF)的作用。本专利技术人进一步的研究，导致一意想不到的发现，即甘油衍生物也具有器官病预防、治疗或改善活性，在此基础上，完成了本专利技术。本专利技术的甘油衍生物用下面通式表示 且X代表可变成阴离子的原子或原子团。此外，本专利技术通过给予器官病患者药理学有效剂量的以上定义的甘油衍生物或其药理学上可接受的盐，来提供一种预防、治疗或改善因再灌注，局部缺血或血流障碍而引起的器官病的方法。优选地，该器官至少是肝、肾、心脏、肺、胰腺、血管和小肠中一个。该器官至少可以是肝、肾、心脏、肺、胰腺和小肠中的一个，且所述器官病是移植或术后移植。优选的甘油衍生物是1-乙基-2-氨甲吡啶鎓氯化物(1-ethyl-2-aminomethylpyridinumchloride)。另外，本专利技术提出将上述定义的甘油衍生物或其药理学上可接受的盐用于制造一种药物，它能有效地预防、治疗、治愈或改善因再灌注、局部缺血或血流障碍引起的器官病;一种含有上述定义的甘油衍生物或其药理可接受的盐的药用试剂，它能预防、治疗或改善因再灌注、局部缺血或血流障碍引起的器官病;和一种含有上述定义的药理学有效量的甘油衍生物或其药理学上可接受的盐和药理学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术甘油衍生物的实例包括下列化合物(1)1-乙基-2-氨甲吡啶鎓氯化物，(2)1-乙基-2--氨甲吡啶鎓氯化物，(3)1-乙基-2-氨甲吡啶鎓碘化物，(4)1-乙基-2-氨甲吡啶鎓氯化物，(5)1-乙基-2-氨甲吡啶鎓氯化物，和(6)1-乙基-2-氨甲吡啶鎓氯化物。上述化合物优选的是，1-乙基-2-氨甲吡啶鎓氯化物。本专利技术提供一种器官病预防、治疗或改善剂，它含有上述甘油衍生物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。本专利技术药理学上可接受的盐取决于化学式所示上述甘油衍生物中X的种类。在化学结构中，X代表可转变成阴离子的一个原子或原子团，特别地，它代表季铵盐对应的离子，其例子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对一甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐和氢氧化物形成的离子。尽管氯化物形成的离子是优选的、但这些离子都不受特别限制。本专利技术甘油衍生化合物可按上述日本专利公开131467/1990中实施例2、11、12、13、14和15所述的方法生产。显示治疗组和未治疗组的AKBR值随时间推移而变化的曲线(数值以平均值±标准误差表示)。显示处理组和未处理组的动脉血乳酸水平值随时间推移而变化的曲线(数值以平均值±标准误差表示)。显示处理组和未处理组的血细胞比容值随时间推移而变化的曲线(数值以平均值±标准误差表示)。显示处理组和未处理组的血小板数值随时间推移而变化的曲线(数值以平均值±标准误差表示)。显示处理组和未处理组的白细胞数值随时间推移而变化的曲线(数值以平均值±标准误差表示)。显示处理组和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防、治疗、治愈或改善因再灌注、局部缺血或血流障碍而引起的器官病的方法，该方法是给予器官病患者药理学有效剂量的具有结构式（Ⅰ）的甘油衍生物或其药理学可接受的盐：＊＊＊ （１）其中Ｒ为选自具有化学式（２）－（７）的基团：＊ ＊＊ （２）＊＊＊ （３）＊＊＊ （４）＊＊＊ （５）＊＊＊ （６）＊＊＊ （７）且Ｘ为原子或原子团的阴离子基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高田泰次，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]