式（Ⅰ）化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ为氢、三氟甲基、烷基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、－Ｏ（Ｃ↓［１－４］烷基）或卤素； Ｒ↑［１］为式Ⅱ或－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］； ＊＊＊ （Ⅱ） Ｒ↑［２］为（１）在其２位键合的杂环，该杂环可选自吡咯、四氢吡咯、吲哚、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、二氢吲哚、喹啉或４－氧苯并呋喃，其中所述吡咯、四氢吡咯、吲哚或二氢吲哚在其环的氮原子上可以任意地由下面定义的基团Ｒ↑［８］取代，所述吲哚、二氢吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩或４－氧－苯并呋喃在其苯并环上可以任意地由下面定义的Ｒ↑［９］基团取代，或者 （２）苯基，或由下述基团独立地单或二取代的苯基：卤素、羟基、氰基、羧基、－Ｏ（Ｃ↓［１－４］烷基）、－Ｏ（ＣＨ↓［２］Ｃ↓［５］Ｈ↓［５］）、－ＣＯＯ（Ｃ↓［１－４］烷基）、氨基、二甲氨基、－ＮＨＲ↑［１０］、１－吡咯烷基或四唑基；或者 （３）吡啶基，或由下述基团独立地单或二取代的吡啶基：卤素、甲基、羟基、硝基、氰基、羧基、－Ｏ（Ｃ↓［１－４］烷基）、－Ｏ（ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）、－ＣＯＯ（Ｃ↓［１－４］烷基）、氨基或二甲氨基；或者 （４）－ＮＨＲ↑［１１］，这里Ｒ↑［１１］见下面定义，或者Ｒ↑［１１］为在Ｎ－１位置上有基团Ｒ↑［１０］的７－吲哚基； Ｒ↑［３］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、苯基、或由卤素独立地单或二取代的苯基； Ｒ↑［４］独立地为Ｃ↓［３－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基、苯基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＮ或－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｐ］ＣＯＯ（Ｃ↓［１－４］烷基），并且 Ｒ↑［５］独立地为Ｃ↓［３－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基、苄基、苯基、或由下述基团独立地单或二取代的苯基：Ｃ↓［１－３］烷基、氰基、羟基、二甲氨基、－Ｏ（Ｃ↓［１－４］烷基）、－Ｏ（ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）、－ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）、－ＣＯＯ（Ｃ↓［１－４］烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］吡咯烷子基、吗啉代或卤素；或者Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１－２］烷基，并且Ｒ↑［５］为在２－或４－位上由氯、甲基、甲氧基或甲氧基羰基取代的苯基； Ｒ↑［６］为氢或甲基； Ｒ↑［７］为氢、羟基、氟、二甲氨基、－Ｏ（Ｃ↓［１－４］烷基）、或－Ｏ（ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］）； Ｒ↑［８］为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］ＣＯＯＨ； Ｒ↑［９］为甲基、氯、硝基、羟基、甲氧基或－ＮＨＲ↑［１…。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的1，5-苯并二氮杂类衍生物，它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在医药方面的应用。更具体地说，本专利技术涉及具有CCK-A受体激动剂活性的化合物，因此，本专利技术的化合物能够调节哺乳动物中激素胃泌素和缩胆囊素(CCK)。缩胆囊素(CCK)和胃泌素是存在于胃肠组织和中枢神经系统的结构上有关的肽。缩胆囊素包括CCK-33，为以其独特分离形式的33个氨基酸的神经肽，其羧基末端8肽CCK-8也是天然产生的神经肽，以及39-和12-氨基酸形式。胃泌素以34-、17-和14-氨基酸形式出现，并且最小活性序列是C-末端4肽，Trp-Met-Asp-Phe-NH2(CCK-4)，它是CCK和胃泌素共有的通用结构单元。CCK和胃泌素是神经和末梢系统中的胃肠激素与神经递质，并且通过与分布全身不同部位的特殊受体结合而发挥它们各自的生物作用。至少有2个称为CCK-A和CCK-B的缩胆囊素受体亚型，它们均在末梢和中枢神经系统中被发现。通常称为“末梢型”受体的CCK-A受体最初在胰腺、胆囊、回肠、幽门括约肌中以及在迷走神经传入神经纤维上被发现。也在个别的脑区域中发现了CCK-A型受体，并且可提供各种CNS作用。由于CCK-8和CCK-A型具有选择性抑制几种动物的食物吸收的激动剂作用，因此人们对具有A型受体选择性CCK激动剂作用的可用作为减食欲剂的新物质的研究产生了相当大的兴趣。人们在末梢神经元，胃肠道平滑肌和胃肠粘膜中，尤其是在壁细胞、ECL细胞、D细胞和主要细胞中发现了CCK-B或胃泌素受体。在大脑中CCK-B受体也起主要作用，并且CCK-B受体与调节焦虑、对感觉刺激的反应状态以及精神抑制剂的作用有关。US 4,988,692(Gasc等)叙述了一组3-酰氨基1-烷基-5-苯基1，5-苯并二氮杂类衍生物，该类衍生物具有缩胆囊素拮抗剂作用，它们可逆转或抑制受体的内源激素功能。US 4,490,304和PTC申请号WO 90/06973与WO 91/19733叙述了具有CCK-A激动剂活性的肽衍生物。该类化合物被公开可调节动物(尤其是人)的食欲以及治疗和/或预防胃肠道疾病或中枢神经的疾病。现在我们发现了一组新的3-氨基1，5-苯并二氮杂类化合物，它们具有CCK-A受体激动剂作用，因此它们可调节哺乳动物中的激素胃泌素和缩胆囊素(CCK)。该类化合物中一些化合物还具有CCK-B受体拮抗剂的作用。因此，本专利技术提供了通式(I)化合物及其生理适用的盐和溶剂化物。 其中X为氢、三氟甲基、烷基、C1-4烷硫基、-O(C1-4烷基)或卤素；R1为式II或-NR4R5； R2为(1)在其2位键合的杂环，该杂环可选自吡咯、四氢吡咯、吲哚、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、二氢吲哚、喹啉或4-氧苯并呋喃，其中所述吡咯、四氢吡咯、吲哚或二氢吲哚在其环的氮原子上可以任意地由下面定义的基团R8取代，所述吲哚、二氢吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩或4-氧-苯并呋喃在其苯并环上可以任意地由下面定义的R9基团取代，或者(2)苯基，或由下述基团独立地单或二取代的苯基卤素、羟基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-COO(C1-4烷基)、氨基、二甲氨基、-NHR10、1-吡咯烷基或四唑基；或者(3)吡啶基，或由下述基团独立地单或二取代的吡啶基卤素、甲基、羟基、硝基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-COO(C1-4烷基)、氨基或二甲氨基或者(4)-NHR11，这里R11见下面定义，或者R11为在N-1位置上有基团R10的7-吲哚基；R3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、或由卤素独立地单或二取代的苯基；R4独立地为C3-6烷基、C3-6环烷基、C3-6链烯基、苯基、-(CH2)pCN或-(CH2)pCOO(C1-4烷基)，并且R5独立地为C3-6烷基、C3-6环烷基、C3-6链烯基、苄基、苯基、或由下述基团独立地单或二取代的苯基C1-3烷基、氰基、羟基、二甲氨基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-NH(C1-4烷基)、-COO(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2吡咯烷子基、吗啉代或卤素；或者R4为C1-2烷基，并且R5为在2-或4-位上由氯、甲基、甲氧基或甲氧基羰基取代的苯基；R6为氢或甲基；R7为氢、羟基、氟、二甲氨基、-O(C1-4烷基)、或-O(CH2C6H5)R8为-(CH2)bCOOHR9为甲基、氯、硝基、羟基、甲氧基或-NHR10；R10为氢、乙酰基、C1-4烷基、-SO3H、-SO2CH3、-SO2CF3或-SO2C6H5、C1-4烷氧基羰基；R11为苯基、或者由下述基团独立地单或二取代的苯基氟、三氟甲氧基、C1-4烷硫基、-(CH2)cCOOH、-(CH2)cCOO(C1-4烷基)、-(CH2)cSCH3、-(CH2)cSOCH3、-(CH2)cSO2CH3、-(CH2)CONH2、-SCH2COOH、-CONH(SO2CH3)、-CONH(SO2CF3)、-(CH2)cN(C1-4烷基)2、-(CH2)cNH(SO2CF3)、-(CH2)cN(SO2CF3)(C1-4烷基)、-(CH2)cSO2NHCO(C1-4烷基)、-(CH2)cSO2N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、-(CH2)cCONHSO2(C1-4烷基)、-(CH2)cCON(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-(CH2)cOR12-(CH2)cNHR10、或由-(CH2)c(四唑基)、-(CH2)c(甲酰氨基四唑基)或-(CH2)c(吡咯烷基)单取代的苯基，或者R11选自吡啶、或由下述基团独立地单或二取代的吡啶基卤素、甲基、羟基、硝基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、氨基、二甲氨基、-NHR10；R12为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2C6H5、-CH2COOH、-CH2CONH2、-CH2CONH(C1-4烷基)、-CH2CON(C1-4烷基)2或 或 z为1或2；n为1或2；p为整数1～4；b为整数0～3；c为零或1。当R1代表式(II)基团时，该基团的实例包括，其中R6为氢，或者尤其为甲基，R7为氢、羟基、甲氧基或氟，n为1。当R1代表基团NR4R5时，合适基团的实例包括其中R4代表C3-6烷基如丙基或异丙基、环己基或苯基，R5代表C3-6烷基、苄基，或在对位任意地由羟基、二甲基氨基、甲氧基、氟、吡咯烷子基或吗啉代取代的苯基。在所述基团中，尤其有用的R1基团包括其中R4为丙基，更好的是异丙基，并且R5代表苯基，或在对位由选自羟基、甲氧基、二甲基氢基、氟或吗啉代取代的苯基。尤其合适的R1基团的实例包括R1为式(II)基团，其中R6为甲基、n为1，R7为氢、羟基、氟或甲氧基，或者R1为基团NR4R5，这里R4为丙基或异丙基，R5为在对位任意地由选自羟基、甲氧基、氟、二甲基氨基、吡咯烷子基或吗啉代取代的苯基。当R2代表选自吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉或4-氧苯并吡喃时，任意的取代基R9通常为选自氢、甲基、甲氧基、羟基、硝基或氨基的基团，如果合适，在氮上任意的取代基(R8)为-CH2CO2H。当R2为任意取代的苯基时，它通常为苯基，或为由1个或2个本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：E·E·苏格，C·J·阿奎诺，J·R·施齐克，H·芬奇，R·A·E·卡尔，
申请(专利权)人：葛兰素惠尔康公司，
类型：发明
国别省市：
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