3-苯基吡咯烷衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 下述通式（Ⅰ）的３－苯基吡咯烷衍生物、它的旋光对映体、它的盐、它的Ｎ－氧化物衍生物、它的水合物或溶剂化物（其中各基团定义详见说明书）。所述衍生物具有优异的磷酸二酯酶Ⅳ抑制作用，可用作哮喘等的治疗药。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型3-苯基吡咯烷衍生物，更详细地说，涉及具有磷酸二酯酶(PDE)IV抑制作用的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋光对映体、它们的盐、它们的N-氧化物衍生物、它们的水合物或它们的溶剂化物。cAMP是与气道平滑肌的弛缓以及炎症细胞的机能调节有关的重要第二信使，它由磷酸二酯酶(PDE)分解成为不活泼的5’-AMP。因此，抑制PDE的分解作用、增加cAMP的浓度可期望得到支气管扩张作用及抗炎症作用，故对作为哮喘治疗药的PDE抑制剂(抑制cAMP的分解)的关注正日益增加。另外，近年已分离出5种PDE同功酶(PDE I，II，III，IV，V)，并已明确其特异的组织分布(Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.，22，1(1988)，Trends Pharm.Sci.，11，150(1990))。已知在这些同功酶的抑制剂中，PDE IV的特异抑制剂可用于治疗哮喘(Thorax，46，512(1991))。对PDE IV具有特异抑制作用的化合物，已知有在例如特开昭50-157360号公报中记载的化合物(咯利普兰，rolipram)。 除此之外，虽然还公知各种化合物(特开平4-253945号公报、特开平5-117239号公报、WO9115451号公报、WO9207567号公报、EP497564号公报、WO9219594号公报等)，但迄今为此，都还未达到临床上适用，因此希望开发更有用的化合物。在J.Pharm.Sci.，73，1585(1985)中记载了下式所示的化合物及其多巴胺活性。 Eur.J.Med.，27，407(1992)记载了下式所示的化合物及它对多巴胺受体的亲和性。 J.Org.Chem.58，36(1993)记载了下式所示的化合物，但未涉及其生理活性。 瑞士专利526535公开了作为合成中间体的下式化合物。特公昭49-16871号公报公开了下式所示的化合物具有抗消化性溃疡作用。 特开昭50-157360号公报公开了下面通式所示化合物用作神经精神病治疗剂， 其中，R1、R2表示C1-C5烷基；R3表示氢原子或甲氧基；R4表示氢原子、烷基、芳基或酰基；X表示氧原子或硫原子。特开昭61-2660号公报公开了下式化合物用作神经精神病治疗剂， 其中，R1、R2表示相同或不相同的C1-C5烷基；R5表示至多C8的O-芳烷基、O-芳基、NH-芳基、NH-芳烷基、N，N-二烷基、N，N-二芳基或 特开平2-121964号公报公开了下式所示的化合物具有钙拮抗活性。 欧洲专利344577号公开了下式化合物用作缺血性心疾病的治疗剂。 本专利技术者以提供具有PDE IV抑制作用的新型化合物为目的进行了探讨，结果发现特定的3-苯基吡咯烷衍生物具有优异的生理活性，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术的要点在于下述通式(I)所示的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋光对映体、它的盐、它的N-氧化物衍生物、它的水合物或它的溶剂化物以及以此作为有效成分的药物组合物， 其中，R1表示C1-C4烷基；R2表示四氢呋喃基、C1-C7烷基、C1-C7的卤代烷基、C2-C7的链烯基、二环庚-2-基或C3-C8环烷基；A表示下列基团 或 其中R4表示C1-C4烷基；Y表示-O-、-S-、-O-N＝CH-、-NR5-(其中R5表示氢原子、C1-C4烷基、C2-C4烷基羰基或吡啶基甲基)或单键；R3表示可带有取代基的C1-C7烷基或-(CH2)n-B(其中n表示0-4的整数，B各自表示可带有取代基的苯基、萘基或杂环基。但当-A-Y-R3表示下式基团时， R1和R2不同时表示甲基)。下面详细说明本专利技术。在下述通式(I)中， R1表示C1-C4的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)，优选甲基或乙基，更优选甲基；R2表示四氢呋喃基、C1-C7的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基等)、C1-C7的卤代烷基(氯甲基、溴甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等)、C2-C7的链烯基(乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等)、二环庚-2-基或C3-C8的环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)，优选四氢呋喃基、C3-C6烷基或C4-C6环烷基，更优选环戊基；A表示下列基团 或 ，优选 或 更优选 Y表示-O-、-S-、-O-N＝CH-、-NR5或单键，优选-O-、-S-、-NR5-(R5如前所定义)或单键，更优选-O-或-NR5-(其中R5如前所定义)；R3表示可带有取代基的C1-C7直链或支链烷基(和前述相同)，取代基为一个以上选自下述基团的取代基卤原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C1-C4的直链或支链烷氧基(甲氧基、异丙氧基、丁氧基等)、C1-C4的直链或支链烷硫基(甲硫基、异丙硫基、丁硫基等)、C1-C4的直链或支链烷基亚磺酰基(甲亚磺酰基、异丙亚磺酰基、丁亚磺酰基)、C1-C4的直链或支链烷基磺酰基(甲磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基)、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、苄氧基、C1-C4酰基(甲酰基、乙酰基、丙酰基等)、C2-C4的烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基等)、C1-C4的直链或支链烷氨基(甲氨基、异丙氨基、丁氨基等)、C2-C6的直链或支链二烷基氨基(二甲氨基、二乙氨基等)、 和 ；取代基优选为1个以上选自下列基团的取代基卤原子、C1-C4的烷氧基、羟基、C1-C4的烷氨基和C2-C6的二烷基氨基；或R3表示-(CH2)n-B，其中n表示0-4的整数，优选0-2的整数，更优选表示2；B各自表示可带有取代的苯基、萘基或杂环基(噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吗啉基、吗啉代、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、1，2，3，4-四氢化喹啉-2-基、5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-基、吲哚基等含1-4个选自氧、硫、氮原子等杂原子的、环原子数总计为5-10的基团，优选噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢化喹啉-2-基、吲哚基或5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-基，更优选吡啶基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基等含有1或2个氮原子作杂原子的六元杂环基。所述取代基为1个以上选自下述基团的取代基卤原子(氟、氯、溴、碘)、C1-C4的直链或本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）所示的３－苯基吡咯烷衍生物、它的旋光对映体、它的盐、它的Ｎ－氧化物衍生物、它的水合物或它的溶剂化物，＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［２］表示四氢呋喃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］ 烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］的卤代烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］的链烯基、二环［２，２，１］庚－２－基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；Ａ表示下列基团：＊＊＊或＊＊＊其中Ｒ↑［４］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｙ表示－Ｏ－、－ Ｓ－、－Ｏ－Ｎ＝ＣＨ－、－ＮＲ↑［５］－（其中Ｒ↑［５］表示氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷基羰基或吡啶基甲基）或单键；Ｒ↑［３］表示可带有取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｂ（ 其中ｎ表示０－４的整数，Ｂ各自表示可带有取代基的苯基、萘基或杂环基。但当－Ａ－Ｙ－Ｒ↑［３］表示下式基团时，＊＊＊Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不同时表示甲基）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：田中敏彦，山本晃弘，雨森晃，
申请(专利权)人：三菱化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]