具有止痛活性的通式（Ⅰ）化合物，包括其纯立体异构体和可药用盐， ＊＊＊ Ⅰ 其中： ＊＊＊ Ｒ↑［ａ１］选自羟基、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、取代的Ｃ↓［１－４］烷基（其中取代基为Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基或全卤代）、Ｃ↓［１－４］烷氧基、取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基（其中取代基为全氟代）、Ｃ↓［１－４］烷硫基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二Ｃ↓［１－４］烷基氨基、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－４］烷基亚磺酰基、苯基、苯硫基、Ｃ↓［１－４］酰基氨基、羧基、Ｃ↓［１－４］酰基和苯甲酰基； Ｒ↑［ａ２］选自卤素或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［ｂ］在５、６或７位取代并选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［ｃ］选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、取代的Ｃ↓［１－４］烷基（其中取代基为一个或两个苯基或二Ｃ↓［１－４］烷基氨基）、Ｃ↓［１－４］链烯基、苄基、Ｃ↓［１－６］环烷基甲基和Ｃ↓［１－６］环烷基； 其条件是在异吲哚环中有０或１个不饱和键，并且其条件是这里的立体异构体为： ａ）３ａβ，４β，７ａα非对映体，双键连接５和６位碳或６和７位碳； ｂ）３ａβ，４α，７ａα或３ａβ，４α，７ａβ非对映体，双键连接５和６位碳；以及 ｃ）３ａβ，４β，７ａβ非对映体，双键连接６和７位碳。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请是1993年7月29日提交的系列号为99,965的申请的部分继续申请，该申请是1993年3月26日提交的系列号为38,571的申请的部分继续申请。本专利技术涉及止痛药，更具体地说，本专利技术涉及具有止痛活性的4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚类化合物。本专利技术的背景现今在临床医疗中使用的止痛药具有受限制的药效、极限的副作用或两者都有。非甾族消炎药如阿斯匹林和布洛芬不能治疗严重的疼痛并引起胃肠副作用，鸦片制剂(吗啡、可待因或哌替啶)可治疗较严重的疼痛，但有成瘾倾向并引起便秘和呼吸阻抑。法国专利8915407(Rorer-Rhone Polenc)公开了如下化合物 但没有说明其生物学用途。欧洲专利430771(Rhone Polenc)公开了如下化合物 并且公开了作为物质P拮抗剂的生物用途。Ciba-Giegy公开了如下化合物 然而没有说明该化合物的生物活性并且该化合物是否适合作为止痛药也是未知的。美国专利5,216,018(Ciganek)公开了下式的异吲哚类化合物 其中所公开的R2和R3取代基独立地为苯基。所公开的这些化合物可用于治疗生理的或药物诱导的精神病以及用作抗运动障碍药。本专利技术的概述本专利技术提供了式I所示的具有止痛活性的新的八氢或六氢-1H-异吲哚类化合物，包括其纯的立体异构体和可药用盐类， 其中 为 或 Ra1选自羟基、卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基(其中取代基为C1-4烷氧基、羟基或全卤代)、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基(其中取代基为全氟代)、C1-4烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、苯基、苯硫基、C1-4酰基氨基、羧基、C1-4酰基和苯甲酰基；Ra2选自卤素或C1-4烷基；Rb在5、6或7位取代并选自氢和C1-4烷基；Rc选自氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基(其中取代基为一个或两个苯基或二C1-4烷基氨基)、C1-4链烯基、苄基、C1-6环烷基甲基和C1-6环烷基；其条件是在异吲哚环中有0或1个不饱和键，并且其条件是这里的立体异构体为a)3aβ，4β，7aα非对映体，双键连接5和6位碳或6和7位碳；b)3aβ，4α，7aα或3aβ，4α，7aβ非对映体，双键连接5和6位碳；以及c)3aβ，4β，7aβ非对映体，双键连接6和7位碳。本专利技术的详细描述式(I)化合物可分为六种非对映体 1 3aβ，4β，7aα和2 3aβ，4α，7aα和3aα，4α，7aβ 3aα，4β，7aβ 3 3aβ，4β，7aβ和4 3aβ，4α，7aβ和3aα，4α，7aα 3aα，4β，7aα 5 3aβ，7aβ和 6 3aβ，7aα和3aα，7aα 3aα，7aβ其中Ra、Rb和Rc定义如上。除非特别指明，本文中的结构表示所描述的立体异构体，它为外消旋混合物。式(I)化合物的制备可按两步合成法来进行并接着在最后的步骤中脱去任何保护基。第一合成步骤的目的是制备母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚的所需的立体异构体。第二合成步骤的目的是用所需的Ra、Rb和Rc取代基(这里的Ra一般兼指Ra1和Ra2)取代母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚。当然，本领域技术人员会马上意识到这两个目的不总是截然分开的。第一种方案是先进行第二合成步骤，其中所需的Ra、Rb和Rc被取代在用于母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚合成的起始原料上并在合成进行中保持不变。第二种方案与第一种方案相同，所不同的是在合成中可使用保护基并随后除去。第三种方案是将前体取代基加到起始原料或母体4-苯基(八氢或六氢)-1H-异吲哚的任一中间体上，然后在母体形成后将其转化为所需的Ra、Rb和Rc取代基。第四种方案是在母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚上的合适的Ra、Rb和Rc取代基本身可被进一步转化成其它取代基。因此，按制备母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚和在其上加上合适的取代基这两个目的可依次或同时进行两个合成步骤。流程图AA至AE说明制备母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚的第一合成步骤。各流程图中，列举的实例是其中的芳基为苯基。式I的母体化合物有3个立体中心，因此有23或8种立体异构体，它包括4种非对映体。本专利技术预测了4种非对映体中每一种的生物活性，因此，流程图AA至AE说明了可制备4种非对映体的合成方法，下面是在所提出的各种方法中所用的化学方法的描述。AA非对映体1和3的合成流程图AA中的非对映体1和3可由通常可得到的起始原料包括吡啶或取代的吡啶和反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯制得。当然，在流程图AA中可使用具有吡啶基或噻吩基而不是苯基的等效酰氯或取代的酰氯作为起始原料AA3制得在所需的八氢或六氢-1H-异吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物，在此使用带有苯基的反式肉桂酸进行描述仅是为了举例说明。在开始的步骤中，使吡啶与RcI即苄基碘、甲基碘、乙基碘等反应生成碘化物盐，从而将吡啶转化为N-取代的吡啶鎓盐AA1。接着使吡啶鎓盐AA1在氢化铝钠或氢化铝锂在合适溶剂(如THF)中的悬浮液中回流而开环生成顺式二烯胺AA2。取决于在吡啶起始原料上Rb的位置，所得的顺式二烯基胺AA2可被取代在碳1至碳5的任一碳上。此时可用常规方法方便地分离出1或2-Rb取代的化合物AA2，因为它们不能生成式I化合物。接着可用反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯AA3酰化顺式胺AA2生成二烯/亲二烯体AA4，该酰化可在合适的溶剂(如THF)中用碱(例如NaOH)并任选加热来进行。经分子内狄尔斯-阿德耳反应可使二烯/亲二烯体AA4闭环得到双环化合物AA5和AA6的混合物。按流程图AA，异构体AA6占优势。分子内狄尔斯-阿德耳反应优选通过简单地在高沸点有机溶剂中加热二烯/亲二烯体AA4来进行。合适的高沸点有机溶剂在80-250℃温度下沸腾，这些溶剂例如包括甲苯、二甲苯和二氯苯。该反应也可用较低沸点溶剂在压力容器中进行。该反应优选在100-180℃温度于常压下进行。将双环化合物AA5和AA6分别依次氢化和进行氢化物还原制得4-苯基(八氢或六氢)-1H-异吲哚1和3。氢化反应可用阮内镍或贵金属如钯、铂、铑或镍在加热或不加热下在常压至1000psi压力下进行。当Ra为硝基时，优选用钌进行氢化反应。氢化物还原反应用还原剂在合适的有机溶剂(如THF)中进行。合适的还原剂包括氢化铝锂、氢化二乙基铝钠、甲硼烷-二甲硫和甲硼烷-THF。将双环化合物AA5和AA6分别进行氢化物还原制得δ-6，7异吲哚1和3。在此氢化物还原反应中，合适的还原剂包括氢化铝锂和氢化二乙基铝钠。流程图AA AB非对映体1和3的合成流程图AB中的非对映体1和3可由通常可得到的起始原料包括Rc-氨基乙醇、反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯和亚烯丙基三苯基正膦制得。当然，在流程图AB中可使用具有吡啶基或噻吩基而不是苯基的等效酰氯或取代的酰氯作为起始原料AB2制得在所需的八氢或六氢-1H-异吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物，在此使用带有苯基的反式肉桂酸进行描述仅是为了举例说明。在开始的步骤中，用反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯AB2酰化氨基醇AB1制得羟基酰胺AB3。该酰化可在合适本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·卡莫辛，J·R·卡森，D·C·利奥塔，P·皮蒂斯，R·B·拉法，
申请(专利权)人：邻位药品公司，
类型：发明
国别省市：
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