一种治疗疾病的试剂制造技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗自身免疫性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含药用载体和能够激活ＣＤ４＋ＣＤ２５＋调节性Ｔ细胞的试剂，其中，所述组合物拟以０．２ｍｇ至３０ｍｇ的所述试剂的剂量施用于受试对象。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及自身免疫性疾病的治疗。本专利技术涉及可以以低于此前已知的剂量施 用于患者的诸如人源化单克隆抗体等高效试剂。本专利技术对具有有效治疗需要低剂量的疾 病或病症(characteristics)的患者尤其有效。本专利技术设想到包含有效浓度的所述抗体的药 物组合物及其应用，以及采用包含所述抗体的组合物和药物的治疗方法。自身免疫是指生物体不能将其自身构成部分(低至亚分子水平)识别为“自 己”，这导致针对其自身细胞和组织的免疫反应。任何由这种异常免疫应答造成的疾 病都称为自身免疫性疾病。自身免疫性疾病包括多发性硬化症(MS)、类风湿关节炎 (RA)、银屑病、银屑病性关节炎、溃疡性肠炎、克罗恩病、重症肌无力(MG)、II型自 身免疫性多腺体综合征(APS-II)、桥本甲状腺炎(HT)、I型糖尿病(TlD)、系统性红斑 狼疮(SLE)和自身免疫性淋巴增生综合征(ALS)。自身免疫性疾病在T细胞识别“自身”分子(即，由宿主的细胞产生的分子) 并对“自身”分子产生反应的时候发生。由抗原呈递细胞(APC)加工的自体抗原的呈 递对“自体反应性” T细胞的激活导致它们的克隆扩增并迁移到特定组织，在这样的组 织中它们弓I发发炎和组织破坏。一般而言，自体组织对T细胞具有耐受性，并且T细胞只对异源结构的呈递产生 反应。中央耐受和外周耐受包括两种机制，免疫系统通过所述机制阻止自体反应性T细 胞诱导它们的有害功能。中央耐受通过负选择介导。该过程在胸腺中在个体生成发育过 程中负责通过自身反应性T细胞的克隆删除来进行消除。外周耐受是如果中央耐受失败并且自体反应性细胞逃避胸腺时可以采用的备用 方式。这种耐受机制在整个生命过程中持续发生，通过免疫忽视(免疫无能)、外周删除 和主动抑制对自体反应性细胞进行检查。作为主动抑制的一部分的调节性T细胞(调节性T细胞，此前也称为“抑制细 胞”)保持外周耐受并调节自身免疫(Suri-Payer等，J Immunol. 157 1799-1805(1996)； Asano 等，J Exp.Med.184 387-396 (1996) ； Bonomo 等，J.Immunol. 154 6602-6611 (1995) ； Willerford 等，Immunity 3 521-530(1995) ； Takahashi 等，hit. ImmunoLlO 1969-1980(1998) ； Salomon 等，Immunity 12 431-440(2000) ； Read 等，J Exp.Med.192 295-302 (2000)) 通常，调节性T细胞抑制1型T辅助细胞(THl)和 TH2效应细胞的活化和/或功能。调节性T细胞频率或功能的调节异常能够导致自身 免疫性疾病减弱(Baecher-Allan 等，ImmunoLReview 212 203-216(2006) ； Shevach, Annu.Rev.Immunol.18 423-449(2000) ； Salomon 等，Immunity 12 431-440(2000)； Sakaguchi 等，Immunol.Rev.182 18-32(2001))。已经有若干个调节性T细胞亚组得到表征。调节性T细胞家族由2个主要亚组组 成天然产生的例如CD4+CD25+调节性T细胞，和外周诱导的和 3调节性T细胞。 而且，NK调节性T细胞和CD8+调节性T细胞在人类和啮齿类动物中已有描述(Fehervari 等，J.Clin.Investigationll4 1209-1217(2004))。胸腺来源的调节性T细胞(天然产生的CD4tD25+调节性T细胞)是所涉及的 主要调节性细胞，其利用被靶向自身抗原识别以维持外周免疫内平衡并调节自身免疫和 病原性免疫应答的的一系列TCR。天然产生的CD4+CD25+调节性T细胞的主要特征是i)它们是CD4+T细胞并占外周CD4+T细胞的5%至10%ii)它们在胸腺中成熟iii)它们一般具有如下特征IL-2受体(CD25)的联合表达、CD45分子的低分 子同工型、CD152(CTLA_4)、和转录因子FoxP3。能够最好地示例调节性T细胞的作用的实验是CD4+细胞的缺乏CD25+细 胞的免疫缺陷裸小鼠的重构。CD4tD25_重构裸小鼠发生各种器官特异性自身免疫 性疾病(如胃炎、卵巢炎、睾丸炎和甲状腺炎)Muri-Payeret al. ； J.Immunol. 160 1212-1218(1998))。将CD4+CD25+亚组包含在裸小鼠中可防止这些疾病的发作Makaguchi等，J Immunol. 155 1151-1164(1995))。在若干种其他由出生后3天进行新生胸腺摘除术 (d3Tx)造成的自身免疫性模型(如自身免疫性胃炎、前列腺炎、卵巢炎、肾小球肾炎、 附睾炎和甲状腺炎)或通过CD45RBhigh，CD4+CD25T细胞的SCID小鼠重构造成的炎性 肠病中也证明了抗器官特异性自身免疫的CD4tD25+细胞的保护价值。在小鼠中体内施 用抗CD25抗体还诱导器官局部性自身免疫性疾病。转录调节因子FoxP3在小鼠CD4+CD25+调节性T细胞功能中的重要性的发现 和患有IPEX综合征(免疫调节异常、多发内分泌病、肠下垂和X连锁遗传病)(类似于 CD4tD25+调节性细胞缺陷小鼠中见到的严重炎性疾病)的患者在FoxP3中具有突变的观 察结果提供了在自身免疫动物模型(小鼠调节性T细胞)和人类自身免疫性疾病之间的直 接关系 Makaguchi 等，J Immunol. 155 1151-1164(1995))。调节性T细胞的药学机制尚不完全清楚。CD4tD25+调节性T细胞抑制多克隆 和抗原特异性T细胞活化。抑制由细胞接触依赖性机制所介导，其要求通过TCR活化 CD4+CD25+调节性T细胞，但是调节性T细胞在TCR活化或促有丝分裂抗体刺激时没有 显示出增殖性应答(无反应性)Mhevach，Nature Rev.Immunol 2 389 (2002))。一旦受 到刺激，它们能够以不依赖抗原的方式抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的应答，并抑制B 细胞活化和克隆扩增。有另外的数据表明CD4+CD25+调节性T细胞的抑制子活性还部分地依赖于抗炎 性细胞因子如 TGF-β (Kingsley 等，J Immunol.168 108(^2002) ； Nakamura 等，JExp.Med. 194 629-644(2001)) 0 TGF-β分泌的功能重要性得到如下发现的进一步支持 TGF-β缺陷小鼠出现自身免疫性疾病并且在一些模型中施用抗TGF-β的中和抗体体内 消除了对CD4+T细胞的自身免疫性或耐受性诱导活性的预防作用。在CD4+T细胞亚组中，可能存在至少两种类型更加不同的在接触特异性外源性 抗原后受被诱导的具有抑制功能的细胞(称为“称为适应性或诱导型调节性T细胞”)1型调节性T细胞CTrl)和Th3细胞。根据其细胞因子生成曲线，这些细胞类型似乎与 CD4tD25+调节性T细胞不同。然而，这些不同细胞类型之间的关系还不清楚并且作用 模式重叠。Trl细胞在I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗自身免疫性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含药用载体和能够激活ＣＤ４↑［＋］ＣＤ２５↑［＋］调节性Ｔ细胞的试剂，其中，所述组合物以所述试剂为０．２ｍｇ至３０ｍｇ的剂量施用于受试对象。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2008-3-13 0804686.4;GB 2008-9-29 0817811.31.一种用于治疗自身免疫性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含药用载体和能 够激活CD4+CD25+调节性T细胞的试剂，其中，所述组合物以所述试剂为0.2mg至30mg 的剂量施用于受试对象。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述试剂以0.2mg至20mg的量施用于受试对象。3.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述试剂以0.3mg至5mg的量施用于受试对象。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述试剂以0.3mg至Img的量施用于受试对象。5.一种用于治疗自身免疫性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含药用载体和能 够激活CD4+CD25+调节性T细胞的试剂，其中，所述组合物以所述试剂为O.lOmg/m2受 试对象体表面积至20mg/m2受试对象体表面积的剂量施用于受试对象。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述组合物以所述试剂为0.12mg/m2受试 对象体表面积至15mg/m2受试对象体表面积的剂量施用于受试对象。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述组合物以所述试剂为0.20mg/m2受试 对象体表面积至lOmg/m2受试对象体表面积的剂量施用于受试对象。8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述组合物以所述试剂为0.30mg/m2受试 对象体表面积至0.50mg/m2受试对象体表面积的剂量施用于受试对象。9.一种用于治疗自身免疫性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含药用载体和能 够激活CD4+CD25+调节性T细胞的试剂，其中，所述组合物以所述试剂为Iy g/kg至 500 μ g/kg的剂量施用于受试对象。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述组合物以所述试剂为2μ g/kg至 400 μ g/kg的剂量施用于受试对象。11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述组合物以所述试剂为2μ g/kg至 250 μ g/kg的剂量施用于受试对象。12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物以所述试剂为2.5μ g/kg至 20 μ g/kg的剂量施用于受试对象。13.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述自身免疫性疾病选自银 屑病、类风湿关节炎、多发性硬化症、I型糖尿病、炎性肠病、克罗恩病、自身免疫性甲 状腺炎、自身免疫性重症肌无力、系统性红斑狼疮和诸如移植物抗宿主或一般器官耐受 问题等移植有关疾病。14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述疾病是银屑病。15.如权利要求14所述的药物组合物，其中，所述组合物能够通过使患者的银屑病面 积与严重程度指数(PASI)评分改善至少40%来治疗银屑病。16.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述组合物能够通过使患者的银屑病面 积与严重程度指数(PASI)评分改善至少50%来治疗银屑病。17.如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述疾病是类风湿关节炎。18.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物用于肠胃外施用。19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述组合物用于肌肉内施用、静脉内施 用或皮下施用。20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述组合物用于静脉内施用并以0.5ml 至500ml的剂量体积提供或者以用于稀释至0.5ml至500ml的剂量体积的形式提供。21.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述剂量体积为15ml至25ml。22.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述组合物用于皮下施用并以0.1ml至 3ml的剂量体积提供。23.如权利要求22所述的药物组合物，其中，所述剂量体积为0.5ml至1.5ml。24.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述组合物用于肌肉内施用并以0.1ml 至3ml的剂量体积提供。25.如权利要求24所述的药物组合物，其中，所述组合物以0.5ml至1.5ml的剂量体 积提供。26.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物作为单剂量使用 或者作为多剂量的一部分使用。27.如权利要求26所述的药物组合物，其中，所述组合物为多剂量的一部分，并且各 剂量每天、每2天、每周、每2周、每4周、每8周、每12周、每24周、每48周、每 6个月或每年施用。28.如权利要求27所述的药物组合物，其中，所述自身免疫性疾病是银屑病并且所述 剂量每2周施用1次。29.如权利要求27所述的药物组合物，其中，所述自身免疫性疾病是银屑病并且所述 剂量每4周施用1次。30.如权利要求27所述的药物组合物，其中，所述自身免疫性疾病是类风湿关节炎并 且所述剂量每2周施用1次。31.如权利要求27所述的药物组合物，其中，所述自身免疫性疾病是类风湿关节炎并 且所述剂量每4周施用1次。32.一种药物组合物，所述药物组合物包含药用载体和能够激活CD4+CD25+调节性T 细胞的试剂，其中，所述试剂以lOyg/ml至150mg/ml的浓度存在。33.如权利要求32所述的药物组合物，其中，所述试剂以0.5mg/ml至75mg/ml的浓 度存在。34.如权利要求32或33所述的药物组合物，其中，所述组合物的体积为0.5m...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰克奥斯特罗斯，西尔克艾格纳，马蒂亚斯杰默，克里斯托夫尤尔克，埃尔玛克劳泽，安德里亚瓦滕贝格德曼特，达尼埃莱沃尔夫，西比勒凯瑟，于尔根林德内尔，克里斯托夫布鲁切尔，本杰明德尔肯，
申请(专利权)人：生物测试股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]