新的杂环酰胺制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及式Ⅰ杂环酰胺，制备这些酰胺的方法和以它们为活性物质来治愈和改善通过影响钾通道可治疗的疾病。 其中Ａ，Ｚ，Ａ↓［１］，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］如说明书中定义。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的杂环酰胺，它可作为活性物质来预防通过影响钾通道治愈或改善的疾病。已知膀胱肌不受控制或不稳定的肌痉挛会导致尿失禁。尽管副交感神经系统在人类膀胱受控制的生理活动中发挥了具大作用，但不受控制的排尿可能更常取决于尿道平滑肌的过度敏感(K，-E Anderson，Pharmacology of lower urinary tractsmooth muscles and Penile ere(t)le tissue，Pharmacol.Rev.45，253-308，1993)。某些药物，例如解痉药，钙拮抗剂和钾通道激活剂，能够抑制这种过度敏感。实际上，其中的一些药物已经用作尿失禁的预防剂(K，-E Anderson，Current concepts in the treat-ment of disorders of micturition，Drugs 35，477-494，1988)。所述的所有化合物的不利条件是它们明显的副作用形象，它特别包括心血管和胃肠道疾病(出处同上)。EP-A 0 524 781中公开了引起钾通道开放的取代酰胺。这些取代的酰胺含有取代的或未取代的苯基或吡啶基来作为取代基。EP-A 0 617 010中公开了类似的活性酰胺，它们含有的取代基为取代的或未取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基。本专利技术的目的是提供新的化合物，它具有影向钾通道的显著活性和减少副作用的高度选择性并因此优越于已知化合物。意外地，通过规定新的杂环酰胺含有的芳香杂环取代基为含硫的环或含硫和氮的环，使得实现本目的已成为可能。因此，本专利技术提供式I的杂环酰胺。 其中A为具有5-10个碳原子的芳香或S-或N-芳香杂环，它可以是未取代的或由直链或支链C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素或CF3，CF3CF2单或多取代的，Z为C＝0，SO或SO2基，A1为式IIa-IIc芳香杂环系 或式IIIa-IIIc芳香杂环系 R1和R2彼此独立地为H，直链或支链(C1-C4)-烷基或氟化的烷基，并且R3为H，直链或支链(C1-C4)-烷基或可在生理条件下消除的基团。式I化合物可以其光学异构体的混合物或者也可以对映体纯品的任一状态存在。在式I中，A基为具有5-10个碳原子的芳香或S-或N-杂环芳香环，例如苯基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或咪唑基。这些基团可以是未取代的或单或多取代的，例如通过直链或支链的C1-C4烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基取代或通过直链或支链的C1-C4烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基取代。进一步，该芳香杂环可以被羟基，卤素如氯、氟或溴、或被CF3、CF3CF2基单或多取代。优选的化合物为A基是苯基，被卤素，优选氯或溴，或CF3，CF3CF2单取代的苯基或是2或3-噻吩基的化合物。特别优选的化合物为A基是未取代或被卤素取代的苯基的化合物。Z基为羰基C＝0，亚硫酰基SO或磺酰基SO2。优选的化合物为Z基是羰基或磺酰基的化合物A1基为式IIa-IIc的芳香杂环系 或式IIIa-IIIc的芳香杂环系 优选的化合物为A1基是芳香杂环系式IIb、IIIb、或IIIc的化合物。特别优选的化合物为A1基是芳香杂环系式IIb的化合物。R1和R2基彼此独立地为H，直链或支链的C1-C4烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，或氟化的烷基如CF3或CF3CF2基。优选的化合物为R1和R2基彼此独立地是直链或支链的C1-C4烷基或CF3基的化合物。特别优选的化合物为R1和R2基彼此独立地是甲基或CF3基的化合物。R3基是H，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，即甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，或能在生理条件下消除的基团。能在生理条件下消除的基团的实例为CON基，乙酰基或乙酰基烷基。另外，本专利技术提供制备式I化合物的方法， 该方法通过使用已知的偶合剂，将式IV化合物A-Z-A1-NH2和式V化合物偶合 并且，如果需要，将产生的光学异构体混合物分成其对映体。也可以使用一种式V化合物的旋光体，在该旋光体形式下，得到的产物为式I化合物对映体纯品的任一形式。式IV和V化合物可从文献中知道或可通过本专业技术人员熟悉的方法来制备。例如，所用的偶合剂为肽合成中公知的偶合剂，其例子为SO-CL2，DCC，N，N-碳酰二咪唑等。为实现本方法，将在适宜稀释剂中的式IV化合物与偶合剂，例如亚硫酰氯，DCC或N，N-碳酰二咪唑接触。适宜的稀释剂为在反应条件下为惰性的稀释剂或溶剂，例如N，N-二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺或四氢呋喃等等。反应温度依赖于偶合剂的选择并可在-25℃-100℃之间变化。然后加入式V化合物并且混合物在-25℃-100℃的温度下反应，优选室温下反应。随后，通过萃取并除去溶剂来分离得到的反应产物，并且如果需要，可按公知的方法进一步纯化，例如按重结晶和色谱法纯化。通过本专业技术人员熟悉的方法，例如通过与(1S)-(-)-莰烷酰氯或与(R)-(+)-甲基-苄基异氰酸酯偶合，拆开以旋光异构体的混合物形式存在的反应产物，然后，按常规方法，例如按重结晶或色谱法，分离得到的非对应体并消除保护基。本专利技术化合物在影响钾通道并减小副作用方面表现出显著的活性。对那些通过影响钾通道可治愈或改善的膀胱和输尿管道疾病，有高度选择性。由于这些药理性质，可以常规药物制剂形式，单独或与其它活性物质混合使用新化合物，作为药物来治疗通过影响钾通道可治愈或改善的疾病。另外，本专利技术提供，例如，以药物制剂形式使用的药物，该药物包含与适于口服，肠道，非肠道和皮肤表面给药的可药用的，有机或无机赋形剂形成混合物的本专利技术式I化合物及其盐，这些赋形剂的例子为水，明胶，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，植物油，聚二醇，凡士林等等。药用制剂可以是固体形式，例如片剂，薄膜包衣片，其它包衣片，栓剂，胶囊剂或微囊，或液体形式，例如溶液，注射液，悬浮液或乳浊液，或具有缓释活性物质的组合物形式。如果需要，可以消毒制剂和/或加辅剂，如防腐剂，稳定剂或乳化剂，或调节渗透压的盐，或缓冲剂。尤其，药用制剂可包含与其它有治疗作用的物质相结合的本专利技术化合物。可将本专利技术化合物和这些物质一起与上述辅剂和/或赋形剂配制，得到复合制剂。新的化合物可以每片0.1-200mg的比例存在于本专利技术组合物中，剩余部分为可药用的填料。尽管依据治疗病人的状况，其它剂量是适宜的，但给予化合物的适宜剂量约为0.01-100mg/kg/天，新化合物也可以以多剂量给药。实施例1N-〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-15/-10℃下，将亚硫酰氯(110ul，1.51mmol)加到含3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(240mg，1.52mmol)的5mlN，N-二甲基乙酰胺中，并在该温度下搅拌该混合物1小时，然后加入2-氨基-5-(苯基羰基)噻吩(200mg，0.983mmol)并将反应混合物平衡到室温。反应结束后，将反应混合物倾入200ml水中并用乙酸乙酯3×100ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到橙色油经闪式色谱法纯化(洗脱剂50％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ杂环酰胺＊＊＊ Ⅰ其中Ａ为具有５－１０个碳原子的芳香或Ｓ－或Ｎ－杂环芳香环，该环可以是未取代的或由直链或支链的Ｃ１－Ｃ４烷基，Ｃ１－Ｃ４烷氧基，羟基，卤素或ＣＦ３，ＣＦ３ＣＦ２单或多取代的，Ｚ为Ｃ＝０，ＳＯ或ＳＯ２基， Ａ１为式Ⅱａ－Ⅱｃ杂环芳香系＊＊＊式Ⅲａ－Ⅲｃ杂环芳香系＊＊＊Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地为Ｈ，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基或氟化的烷基，并且Ｒ↓［３］为Ｈ，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基 ，乙酰基，烷基乙酰基或在生理条件下可消除的基团。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P埃施，R托瓦尔特，F罗文斯基，
申请(专利权)人：哈夫斯伦德尼科美药物股份公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]