新型哌嗪酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的新型哌嗪酰胺衍生物，其中Ｒ１至Ｒ１１，Ｗ，Ｘ和Ｙ如说明书和权利要求书中所定义，以及其生理上可接受的盐。这些化合物与ＬＸＲα和ＬＸＲβ结合，并且可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型哌嗪酰胺衍生物 本专利技术涉及下式(I)的新型哌嗪酰胺衍生物 R (I) 其中 X是N或CH ; Y是N或CH ; R1是低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，卣代-低级-烷基，低级-链烯基， 环烷基，环烷基_低级_烷基，芳基，芳基_低级_烷基，杂环基，杂环基_低级_烷基，杂芳 基或杂芳基_低级_烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取 代，所述的取代基独立地选自卤素，低级_烷基，低级_烷氧基，氟_低级_烷基和氟_低 级-烷氧基； R2是低级_烷基，氟_低级_烷基，低级_烷氧基_低级_烷基，环烷基，环烷基_低 级_烷基，芳基，芳基_低级_烷基，杂环基，杂环基_低级_烷基，杂芳基或杂芳基_低 级_烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代 基独立地选自卣素，低级_烷基，低级_烷氧基，氟_低级_烷基，氟_低级_烷氧基，低 级-烷氧基-羰基和苯基； R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取 代基独立地选自卣素，CN，低级_烷基，氟_低级_烷基，低级_烷氧基和氟_低级_烷氧 基； R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10和R11相互独立地是氢或低级_烷基，或R4和R5结合在一 起，或R6和R7结合在一起，或R8和R9结合在一起，或R1Q和R11结合在一起，以与它们连接 的碳原子一起形成环，并且-R4-R5-， -R6-R7-， -R8-R9-和/或-RiR11-是_(CH2)2—6-; 及其药用盐。 此外，本专利技术涉及制备上述化合物的方法，含有这种化合物的药物制剂，以及这些 化合物用于制备药物制剂的用途。 肝脏-X-受体(LXRs)是核激素受体超家族的成员。LXRs由内源氧甾醇类和 葡萄糖激活并且调节控制多条代谢途径的基因的转录。已经描述了两种亚型，LXRa和 LXRP (Willy P.J.等，Genes Dev. 1995， 9 :1033-45 ;Song， C.等，Proc Natl Acad Sci USA. 1994,91:10809-13.)。 LXRP被遍在表达，而LXRa主要在胆甾醇代谢组织如肝脏、脂 肪、肠和巨噬细胞中表达。LXRs调节多种多样的生理反应，包括调节胆甾醇吸收、胆甾醇消 除(胆汁酸合成)和胆甾醇从外周组织通过血浆脂蛋白向肝脏的转运。LXRs还似乎调节参11与葡萄糖代谢，脑内的胆甾醇代谢，细胞分化和细胞凋亡(apopotosis)，炎症和传染病的基 因(Geyeregger， R.等，Cell. Mol. Life. Sci. 2006， 63 :524-539)。 所有患有冠心病的患者中接近半数具有低浓度的血浆高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 。 HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是大约在25年 前被首次强调的，并且剌激了影响HDL-C水平的遗传和环境因子的探索(Miller NE.， Lipids 1978， 13 :914-9) 。 HDL的保护作用来自其在称作反向胆甾醇转运过程中所起的作 用(Forrester, J. S.和Shah， P. K. ， Am. J. Cardiol. 2006,98 :1542-49) 。 HDL介导了从外 周组织细胞，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞，清除胆甾醇。HDL然 后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并在粪便中排出。研究已经显示 HDL-C水平是独立于低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)水平的冠状动脉病风险的前兆(Gordon T.等，Am J Med. 1977,62 :707-14)。 目前，在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计 发病率为16% (男性)和5.7% (女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了 HDL-C 相当大的提高。但是，其相当大的不利副作用限制了该方法的治疗潜力。 已经观察到，在美国的一千四百万确诊的2型糖尿病患者中，多达90%超重或者 肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者的脂蛋白浓度异常。研究已经表明，总胆固醇> 240mg/ dl的发病率在男性糖尿病患者中为37%，女性为44%。男性和女性糖尿病患者中LDL-0 160mg/dl的各自的比率分别为31%和44X，而HDL-C < 35mg/dl是分别为28%和11%。 糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低 的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90% 的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作 用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素剌激表现出深度抗性。机体通过产生 非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰 岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症(co-morbidities)相关的心 血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、异常脂肪血症(dyslipidermia)、高血压、 内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。 目前，一线的异常脂肪血症和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼 和减轻体重。但是，顺应性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢缺陷的治疗变 得必需起来，所用药物为例如用于异常脂肪血症的脂类调节剂，如statins和fibrate，以 及降血糖药，例如磺酰脲类，二甲双胍，或用于胰岛素抗性的PPARY-激动剂噻唑烷二酮 (TZD)类的胰岛素敏化剂。最近研究提供证据表明，LXRs的调节剂将导致具有增强治疗 潜力的化合物，因此，LXRs的调节剂将改善血浆脂质分布，和提高HDL-C水平(Limd， E. G 等，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003,23 :1169-77 ;Mitro，N.等，Nature 2007,445 : 219-23)。还已知LXRs控制胆甾醇从动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞的流出，并 且LXRs的激动剂已经显示是防动脉粥样硬化的(Jos印h，S. B.和Tontonoz，P. ，Curr. Opin. Pharmacol. 2003， 3 :192-7)。因此，LXRs的调节剂是动脉粥样硬化病的有效治疗，动脉粥样 硬化病构成心血管发病和中风以及心脏病发病的基础。最近的研究还提示，除了它在防动 脉粥样硬化中的作用以外，还存在独立的LXR介导的对胰岛素-敏化的作用(Cao，G.等，J Biol Chem. 2003,278 :1131-6)。因此，与现有治疗相比，除了对糖尿病的另外效果以外，LXR调节剂还能够显示对HDL-升高的优越的治疗功效和防动脉粥样硬化作用。 已经发现本专利技术的新型化合物结合并且选择性地激活LXR a和LXR P或者共激活 LXRa和LXRP。因此，减少了胆固醇吸收，增加了 HDL胆固醇，减少了炎性动脉粥样硬化。 由于联合的异常脂肪血症和胆固醇体内平衡的多方面受LXR调节剂调节，与本领域已知的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　Ｘ　是Ｎ或ＣＨ；　　Ｙ　是Ｎ或ＣＨ；　　Ｒ↑［１］是低级－烷基，低级－烷氧基－低级－烷基，卤代－低级－烷基，低级－链烯基，环烷基，环烷基－低级－烷基，芳基，芳基－低级－烷基，杂环基，杂环基－低级－烷基，杂芳基或杂芳基－低级－烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被１至５个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级－烷基，低级－烷氧基，氟－低级－烷基和氟－低级－烷氧基；　　Ｒ↑［２］是低级－烷基，氟－低级－烷基，低级－烷氧基－低级－烷基，环烷基，环烷基－低级－烷基，芳基，芳基－低级－烷基，杂环基，杂环基－低级－烷基，杂芳基或杂芳基－低级－烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被１至５个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级－烷基，低级－烷氧基，氟－低级－烷基，氟－低级－烷氧基，低级－烷氧基－羰基和苯基；　　Ｒ↑［３］是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被１至５个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，ＣＮ，低级－烷基，氟－低级－烷基，低级－烷氧基和氟－低级－烷氧基；　　Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］相互独立地是氢或低级－烷基，或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］结合在一起，或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］结合在一起，或Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］结合在一起，或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］结合在一起，以与它们连接的碳原子一起形成环，并且－Ｒ↑［４］－Ｒ↑［５］－，－Ｒ↑［６］－Ｒ↑［７］－，－Ｒ↑［８］－Ｒ↑［９］－和／或－Ｒ↑［１０］－Ｒ↑［１１］－是－（ＣＨ↓［２］）↓［２－６］－；及其药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨丽埃塔德姆洛，伯德库茵，乌尔丽克奥布斯特森德，斯蒂芬勒韦尔，坦贾舒尔兹加施，马修赖特，勒内慧勒，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]