本发明专利技术是关于构象固定的含硫三环内酰胺、制备它们的有用中间体和制备方法，以及它们在抑制血管紧张素转化酶、治疗再灌注损伤以及治疗心力衰竭方面的药理作用。Ａ６１Ｋ３１／４４５，Ａ６１Ｋ３１／５０５（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
人们需要能够抑制血管紧张肽转化酶(以下称为ACE)的化合物。抑制ACE就阻滞了十肽血管紧张肽Ⅰ转化为血管紧张肽Ⅱ。血管紧张肽Ⅱ是强的增压物质，因此，由于其生物合成受到抑制，可以引起血压降低，这特别是在动物和人中其高血压与血管紧张Ⅱ有关者。此外，ACE抑制也可通过增强舒缓激肽而降低血压。虽然这些和其他可能的机制的相对重要性仍有待确立，但是在各种动物模型中已经表明ACE抑制剂是有效的抗高血压剂，并且临床上可用于治疗患有肾血管高血压、恶性高血压和本质性高血压的病人，例如，参见D.W.Cushman等，Biochemistry，16，5484(1977)。此外，人们还需要用于治疗再灌注(reperfusion)损伤的抗局部缺血剂。再灌注损伤是当分子氧重新导入局部缺血组织时所发生的损伤。聚部缺血组织是由于血管功能性收缩或实际梗阻而造成缺血的组织。局部缺血(即在组织中缺乏含氧的血液)可用任一方法在任一组织中引起，这包括由于心脏或部分心脏冠状动脉血栓形成或任一其他的血液供应阻滞而造成的心脏缺血或部分心脏缺血，由于对病人进行心脏外科手术或冠状分流手术所致的外科性局部缺血，在器管移植中所应用的器管或器管系统(例如心脏、心脏-肺、肝脏或肾脏)出现的局部缺血，循环休克时出现的聚部缺血，由于阻塞供应脑血液的动脉(即中风)所致的聚部缺血。同样，人们也需要对心力衰竭患者的心脏组织具有增强功能的化合物。心力衰竭(heartfailure或Cardiotonia)是临床上的疾病，它们是由于心室的心肌不能维持一定量的血液流到身体所有组织而产生的结果，它们包括后向性心力衰竭、充血性心力衰竭、前向性心力衰竭以及左心室衰竭和右心室衰竭。强心剂是一种能够增强心脏功能的药剂。能够有效地治疗心力衰竭的化合物，是依靠其增加心肌收缩力从而增强心肌和依靠其血管舒张作用以减少工作负荷而起作用。本专利技术是关于下式含有巯基的具有一定固定构象的稠合三环内酰胺及其药学上适用的盐， 式中R代表氢、C1-6低级烷基或(C6～C12)芳基(C1～C6)低级烷基;R′代表氢或-COR，其中R的定义同上。本专利技术还涉及用于制备式Ⅰ化合物的中间体及其制备方法，它们的药理学作用以及在治疗高血压(即抑制血管紧张肽转化酶)、局部缺血(即治疗局部缺血组织再灌注时发生的损伤)以及心力衰竭(即增强心肌收缩力和治疗心力衰竭)方面的应用。这里所用的术语“C1～C6低级烷基”和芳基-(C1～C6)低级烷基中的“C1～C6低级烷基”部分，是指有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。以及乙烯基、炔丙基、丁烯基等。术语“C6～C12芳基”是指含有6-12个碳原子的芳基，包括例如苯基、萘基、茚基、联苯基和苯并环烷基(例如2，3-二氢化茚基和1，2，3，4-四氢萘基)。本专利技术化合物的具体实例包括-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7-(巯基甲基)-6-氧代-吡啶并苯并氮杂 -4-羧酸-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7-(乙酰硫基)甲基]-6-氧代-吡啶并苯并氮杂 -4-羧酸-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7--6-氧代-吡啶并苯并氮杂 -4-羧酸-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7-(巯基甲基)-6-氧代-吡啶并苯并氮杂 -4-羧酸甲酯-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7-(巯基甲基)-6-氧代-吡啶并苯并氮杂 -4-羧酸二苯甲酯-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7--6-氧代-吡啶并苯并氮杂 -4-羧酸甲酯-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-7--6-氧代-吡啶并苯并氮杂 -4-羧酸二苯甲酯。对于某一类型的治疗上有效的化合物而言，其中往往有某一些或某个化合物比其它化合物更为有效，因而成为优选的化合物。在本申请中，优选R和R′均代表氢的式Ⅰ化合物。具有下列结构的非对映构型的化合物也是较好的， 式中R和R′与式Ⅰ中的定义相同，其中立体化学为4(S)，7(S)和12b(R)，优先选用的R和R′的定义同上。式Ⅰ化合物的所有对映异构体和非对映异构体及其混合物均包括在本专利技术范围内。应用本领域已知的标准方法可以完成上述异构体混合物的分离。通过反应路线Ⅰ所示的反应，可以容易地制得本专利技术的三环内酰胺反应路线Ⅰ 其中R和R′的定义同上，但它们必须不代表氢，R″代表异戊基或正丙基。反应路线Ⅰ基本叙述了制备式Ⅰ三还内酰胺的方法，该方法是在合适的有机溶剂，例如甲醇(CH3OH)中，于氮气流和回流条件下，使起始原料邻苯二酰胺Ⅱ(其中phth是保护氮的苯邻二甲酰亚胺)与过量水合肼(NH2NH2)反应，转变为胺(式Ⅲ)。然后使生成的胺(式Ⅲ)与等当量的亚硝酸烷基酯(R″ON＝O)，例如亚硝酸异戊酯或亚硝酸丙基酯反应，反应在乙酸和惰性溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)存在下，于氮气流和回流条件下进行，得到中间体重氮酰胺(式Ⅳ)。重氮化合物Ⅳ首先与二个当量的强酸(例如甲磺酸或三氟甲磺酸)和过量膦(例如三苯膦或三丁基膦)的混合物于氮气流中，在约-70℃～50℃，最好在约-40℃～-20℃进行反应，然后使生成的混合物随之与二个当量的强碱(例如碳酸钾)和过量甲醛(CH2O)反应，得到烯化的内酰胺V。用碱通过迈克尔反应，使烯属内酰胺(V)与合适的硫酯(R′SH)偶合，得到硫酯Ⅶa，然后用氢氧化锂(LiOH)进行皂化，得到式Ⅰ化合物(产物中含有的R是否为氢取决于反应的持续时间)。或者，当R不是氢时，用氢氧化锂(LiOH)使化合物V水解，得到烯属酸Ⅵ。然后应用碱进行迈克尔反应，化合物Ⅵ可以与合适的硫酯(R′SH)偶合，得到硫酯Ⅶb，在合适的脱氧溶剂(例如甲醇)中，用甲醇钠(+Na-OCH3)使化合物Ⅶb进行裂解，得到式Ⅰ含硫的三环内酰胺。在合成式Ⅰ化合物中，式Ⅳ和Ⅴ化合物是有用的中间体。起始原料(式Ⅱ)的制备以下列合成路线Ⅱ表示。在甲酯(式Ⅱ)的制备中，一般最好是用N-保护的苯基丙氨酸开始一系列的反应将其转变成酰氯(Ⅷ，其中phth是保护氮的邻苯二酰胺基团)，然后按熟知的肖特-包曼(Schott-Baumann)反应，使酰龋ㄊ舰┯氚被蚁┞ (Ⅸa)偶合，或与-OH受保护的乙烯基氨基酸(Ⅸb)反应。在该步反应中，反应物在碳酸钠/丙酮和水存在下，最好在室温下进行偶合，然后进行酸化，得到中间体(Ⅹa和Ⅹb)。这些中间体Ⅹa或Ⅹb在含有醇的二氯甲烷中，于-78℃与臭氧(O3)反应，再用甲硫醚(Me2S)和吡啶处理，分离出的产物与三氟乙酸/二氯甲烷(H+)一起回流，得到另外的中间体(Ⅺa和Ⅺb)。再按照熟知的弗瑞德-克来福环合反应，将中间体Ⅺa和Ⅺb与三氟甲磺酸(CF3SO3H)处理，得式(Ⅱ)化合物。反应路线Ⅱ 其中R的定义同上。下面具体实例用以阐明本专利技术化合物的合成方法，但是决不能把它们看作是对本专利技术范围的限制。实例1N-(2-氯-2-环己烯-1-基)-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-(S)-苯基甲基-2-乙酰胺(Ⅹa)步骤A.2-(2-氯-2-环己烯-1-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮将11.0g(72.8mmol)1，6-二氯环己烯、20.0g(108mmol)苯邻二甲酰亚胺钾和1.本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物及其药学上适用的盐，＊＊＊式中Ｒ代表氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基或（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）低级烷基；Ｒ′代表氢或－ＣＯＲ，其中Ｒ的定义同上。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：加利A夫林，都格拉斯W贝特，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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