一种含异搏定的缓释制剂及其制备方法技术

一种含异搏定（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等药物的缓释制剂及其制备方法，由三种不同类型的高分子化合物组成的骨架来控释药物的释放；其中包括藻酸盐化合物如藻酸钠、肠溶性高分子聚合物如甲基丙烯酸盐共聚物和亲水性凝胶高分子聚合物如羟丙基甲基纤维素或聚环氧乙烷。调节这三种高分子化合物的用量，可以方便有效地调节药物的释放速率。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于一种含异搏定(Verapamil)等药物的缓释制剂及其制备方法，这种缓释制剂由药理活性组份、三种不同性质的高分子化合物和其它固体药物制剂常用的各种添加剂组成。以这三种不同性质的高分子化合物为基质组成缓释骨架片，在本说明书中这种缓释骨架片也称为“储库”(Depot)药物制剂。特别本专利技术还涉及一种能以某种设计的速率，在人体的肠胃道内缓慢释放药理活性组份的骨架片的“储库”药物制剂的制备方法。在临床上，理想的控释制剂常要求以零级释放速率来释放药物，以达到血药浓度的稳定。关于制备能以零级释放速率释放药物的制剂的技术，已有大量的报道。以骨架片作为药物的载体，便是常用来制备零级释放速率的控释制剂的一个简便方法。关于制备含异搏定(Verapamil)等药物的“储库”药物片剂的技术，也已有多种专利报道。在以往的专利专利技术中，常常使用一种或两种不同性质的高分子化合物作为缓释骨架片的基质。例如，仅使用藻酸盐(美国专利5132295)、使用藻酸盐与聚丙烯酸盐高分子聚合物的混合物(美国专利5230901)、以及使用藻酸盐与不受PH值影响的亲水性凝胶纤维素的混合物(美国专利4792452)等的方法。同时据报道，在骨架片中仅使用藻酸盐为基质材料，在药物片剂的制备工艺及储存过程中常常会有一些问题。在藻酸盐的处方中适当加入丙烯酸盐的聚合物可以在一定程度上克服一些困难。然而，以这两种高分子化合物制成的骨架片，药物的溶出常受PH值的影响。在低PH值的条件下，藻酸盐及丙烯酸盐聚合物是不能溶胀及溶解的，因此不能形成控制药物释放的凝胶层。药物通过片剂中的毛细管而扩散，以较快的速率释放出来；另一方面，在高PH值的条件下，藻酸盐溶胀，形成阻止药物快速释放的凝胶层。同时，该凝胶层本身也以某种速率溶蚀(即溶解)，药物通过凝胶层以扩散的机理、同时通过凝胶层本身的溶蚀的机理释放出来。释药速率比在低PH值环境下的释放慢。对含有藻酸盐及不受PH值影响的凝胶聚合物的药物配方，在低PH值的条件下，仅管藻酸盐不溶胀或溶解，但不受PH值影响的凝胶聚合物(如羟丙基甲基纤维素)可以溶胀，形成控制药物释放的凝胶层，与使用单一基质的情况相比有所改善。然而，在高PH值的条件下，这两类化合物都溶解，但也具有溶蚀现象。溶蚀现象的结果是使骨架片的体积在药物溶出过程中越来越小，使其释药表面积减少，从而改变了药物的释放速率。本专利技术提供了一种能减少，有时甚至能完全消除上述这些问题的缓释药剂。本专利技术的特点是使用三种不同类型的高分子化合物作为骨架片的基质材料，改进缓释药剂制备工艺及释放速率上存在的问题。本专利技术中使用的三种不同类型的高分子化合物，由藻酸盐化合物、肠溶性丙烯酸盐的高分子聚合物和亲水性的凝胶高分子聚合物(常常不受PH值的影响)组成。改变这三种高分子化合物的配方比例，可以方便地调节药物的释放速率。按本专利技术的配方制备的“储库”骨架片可以以零级释放速率来释放药物，在低PH值的情况下，亲水性凝胶高分子聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)可溶胀，形成控制药物释放的凝胶层；在高PH值时，藻酸盐溶胀形成的凝胶层，也可以以某种速率溶蚀、并由于肠溶性丙烯酸盐高分子聚合物可增加片剂的溶蚀速率，从而能维持稳定的、与片剂的体积大小无关的药物溶解速率。与前述现有的制剂技术相比，本专利技术的方法所提供的片剂，其药物的释放模式更稳定、更好。以下是对本专利技术的详细叙述。本专利技术所提供的缓释药物片剂，是由药物组份、能控制药理活性组份释放的骨架材料藻酸盐化合物、肠溶性丙烯酸盐的高分子聚合物、亲水性凝胶高分子聚合物以及常规用于固体药物制剂的各种添加剂共同得到的混合物组成。药物组份从中能以受控速率释放出来。改变这些骨架材料的用量，可以方便地调节药物的释放速率。特别按本专利技术的一种优选实现方式所提供的配方，可用于“储库”(Dcpot)药物剂型的制备，能控制所含异搏定(Vcrapamil)等药物组份的释放。当然，本专利技术所提供的配方也可应用于其它各种药理活性组份的制剂；本专利技术的应用也不应被视为局限于某些特定的药物组份，和/或在控制条件下它们释出的固有特点。按本专利技术的一种优选实现方式所提供的配方，包括1)药理活性组份；2)以水溶性藻酸盐形式存在的藻酸盐化合物，其2％(重量百分比)的水溶液在25℃时的粘度约为60-10000厘泊，最好是约为100-6000厘泊(用Brookficld LV粘度仪测定)；3)肠溶性高分子聚合物组份，如甲基丙烯酸盐共聚物(最好是Eudragit L/S)等丙烯酸盐聚合物，还包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸聚乙烯(PVAP)等纤维素衍生物。这里所述的肠溶性高分子聚合物在PH值5以下的酸性溶液中不溶解。4)亲水性凝胶高分子聚合物组份，如纤维素衍生物或聚环氧乙烷，其2％(重量百分比)的水溶液在20℃时的粘度约为10-100000厘泊，最好是约为50-15000厘泊(用Brookfield LV粘度仪测定)；5)常规用于固体药物制剂的各种添加剂，如粘合剂、防腐剂、着色剂、稳定剂、防粘剂、光滑剂、干燥剂、稀释剂、溶出控制剂等添加剂中的一种或几种。上述三利不同类型的高分子化合物在最终配方中的总用量应为总制剂的25-70％(重量百分比)。高分子化合物的混合物由藻酸盐化合物40-80重量份、肠溶性高分子聚合物5-60重量份和亲水性的凝胶高分子聚合物6-50重量份组成。适用于本专利技术的藻酸盐化合物包括藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙等；适用于本专利技术的亲水性凝胶高分子聚合物包括纤维素衍生物或聚环氧乙烷；适用于本专利技术的各种肠溶性丙烯酸盐聚合物，已被充分描述过。例如美国专利5230901所披露的全部内容，在此均被参考引用。故这里所用的“丙烯酸盐聚合物”一词，包括该美国专利所披露的聚丙烯酸盐、聚甲基丙烯酸盐、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物等。描述这些物质的文献还有如Houben-weyl，Methoden derorganischen Chemie，Thieme-Verlag，Stutt，1961。名为Eudragit的商售产品是特别适用的。适用于本专利技术的肠溶性高分子聚合物，还包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸聚乙烯(PVAP)等纤维素衍生物。这里所述的肠溶性高分子聚合物在PH值5以下的酸性溶液中不溶解。本专利技术的配方可加入的其余各种添加剂，包括1)如下所列的粘合剂中的一种或几种聚乙烯基吡洛烷酮、改性淀粉、低粘度的羟丙基甲基纤维素等等。2)如下所列的填充剂中的一种或几种微晶纤维素、乳糖、淀粉、硫酸钙等等。3)如下所列的润滑剂中的一种或几种硬脂酸镁或硬脂酸等等。4)如下所列的薄膜包衣剂中的一种或几种羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇类、虫胶等等。5)如下所列的着色剂中的一种或几种FD&C green dye、柠檬黄、胭脂红等食用色素。粘合剂的用量可达片剂总重的约10％；润滑剂的用量可达片剂总重的约0.1％-5.0％。以下是本专利技术的四个配方例子A、B、C、D，分别由下列组份组成组份(毫克)A B C D异搏定(Verapamil)240 240 240 240藻酸钠 200 180 2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓释药物片剂，由药理活性组份、高分子化合物、和其它固体药物制剂常用的各种添加剂组成，其特征在于高分子化合物是由藻酸盐化合物、肠溶性高分子聚合物和亲水性的凝胶高分子聚合物组成的混合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李常法，黄恺，
申请(专利权)人：上海华联制药公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]