治疗用酰胺类化合物制造技术

＊＊＊ 式Ⅰ化合物：其中Ｘ、Ｙ、Ｚ的定义如说明书，该化合物用于降低ａｐｏＢ分泌和治疗如动脉粥样硬化等疾病。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类化合物，该化合物是微粒体的甘油三酯转移蛋白和/或阿朴脂蛋白B(Apo B)分泌抑制剂，并因之用于预防和治疗动脉粥样硬化及其临床后遗症以降低血清脂质，及预防和治疗相关疾病。本专利技术还涉及含有该类化合物的组合物以及用该类化合物治疗动脉粥样硬化，肥胖和相关疾病和/或病痛的方法。微粒体的甘油三酯转移蛋白(MTP)催化甘油三酯、胆甾烯基酯和磷脂的转移，它作为一种可能的因素影响含Apo B脂蛋白、活质分子的集合，促进动脉粥样硬化损伤的形成，参见欧洲专利公开号0 643 057 A1及0 584 446 A2，及Wetterau et al.，Science，258，999-1001，(1992)。抑制MTP和/或抑制Apo B分泌的化合物自然能用于治疗动脉粥样硬化。这种化合物由于抑制MTP和/或Apo分泌能使血清胆甾醇和甘油三酯水平降低因而还用于治疗其它疾病，这些疾病包括血胆甾醇过多、血甘油三酯过多、胰腺炎和肥胖；以及与胰腺炎，肥胖和糖尿病有关的血胆甾醇过多，血甘油三酯过多和高血酯。本专利技术提供了式1化合物及其药物学上可接受的盐其中X是CH2、CO、CS或SO2；Y选自直接键(即共价键)，多到20个碳原子的脂肪族亚烃基、该烃基可以被羟基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)酰氧基或(C6-C10)芳基单取代、NH、和O，条件是如果X是CH2，则Y是直接键；Z选自以下基团(1)H、卤素、氰基，(2)羟基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)酰基、噻吩基羰基、(C1-C10)烷氧羰基，(3)(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基，条件是Y不是O或NH，(4)未取代的乙烯基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基及其稠合的苯并衍生物、(C7-C10)多环烷基、(C4-C8)环烯基、(C7-C10)多环烯基，(5)(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳硫基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷氧基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷硫基、(C3-C8)环烷氧基、(C4-C8)环烯氧基，(6)选自单环基和稠合多环基的杂环基，所述基团含总数5-14个环原子，含独立地选自氧、氮和硫的总数为1-4个的杂原子，所述基团的每个环可以分别是饱和的、部分不饱和的或芳香的，条件是如果X是CH2，则Z是H或选自(4)和(6)的基团，其中，当Z含一个或多个环时，所述的每个环可以独立地带有0-4个独立地选自下述的取代基卤素、羟基、氰基、硝基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、卤代苯硫基、苄基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷基氨基、(C1-C10)烷基氨基羰基、二(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基羰基、二(C1-C10)烷基氨基(C1-C10)烷氧基、(C1-C3)全氟烷基、(C1-C3)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)酰氧基、(C1-C10)酰氧基(C1-C10)烷基及吡咯烷基。关于作为“杂环基”的Z是指含至少一个独立地选自O，N和S的环杂原子的任何单环或稠合环系，因此，只要该体系也含有至少一个稠环(该稠环含有至少一个上述杂原子)，含有一个或多个碳环稠合的饱和、部分不饱和或芳香环(通常是苯并环)的多环稠合环系就属于上述杂环的定义范围。作为取代基，这些杂环可以连接到碳环(例如苯并)或杂环分子的残基上。关于含“一个或多个环”的Z，是指Z中的任何(单或稠环)环部分，该环可以是碳环或杂环、饱和的、部分不饱和的、及芳香的或非芳香的。关于稠合多环体系或基团，是指体系中的所有环是稠合的。关于本说明书中的“卤素”，除另有说明以外包括氟、氯、溴和碘。关于“芳基”取代基(例如(C6-C10)芳基)，是指该环或取代基是碳环，如上所述，作为术语“杂环基”的亚类，包括含一个或多个杂原子的芳香部分。关于“酰基”取代基，是指和羰基连接的脂族或环状烃部分，取代基通过羰基键连。关于“烷基”和“烷氧基”，包括直链和支链基团，但应该理解为对于如“丙基”或“丙氧基”这样的个别基团仅是指直链(“正链”)基团，支链异构体如“异丙基”或“异丙氧基”被特别指出。式1的中心苯并一杂环体系，即通过其单环氮原子连接到-XYZ上的稠合双环体系，本文中通常是指“1，2，3，4-四氢异喹啉”当本专利技术的化合物命名为2-取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酰胺时，习惯上最经常使用它。当作为化合物中的取代基命名时，该中心环系也称为6-取代的“3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基”部分，这种命名不经常使用。如上定义的式1化合物的一个小组包括下述化合物及其药学上可接受的盐其中X是CH2、CO、或SO2；Y选自直接键、NH、(C1-C10)亚烷基和(C2-C10)亚烯基，它们中的任何一个都可被苯基取代，条件是如果X是CH2，则Y是直接键；Z选自以下基团(1)H，(2)(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基，(3)(C1-C10)烷基氨基、二(C1-C10)烷基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基氨基，条件是Y不是NH，(4)未取代的乙烯基、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基，(5)(C6-C10)芳氧基，(6)选自饱和的、部分不饱和的或芳香的五-和六-元的杂环基、及其稠合苯并衍生物，其中所述基团可以含有总数为1-3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，条件是如果X是CH2，则Z选自(4)和(6)的基团，其中，当Z含一个或多个环时，所述的每个环可以独立地带有0-3个独立地选自下述的取代基卤素、羟基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基和(C1-C10)酰氧基。更特定的一个小组包括上述小组中的一些化合物及其药学上可接受的盐，其中X是亚甲基，Y是直接键，并且Z选自(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、和(C4-C8)环烯基，它们中的每一个可以带有0-3个上述小组中对于Z所指出的独立的取代基、未取代的乙烯基。每个的特定含义在下文中说明。另一更特定的小组包括上述小组中的一些化合物及其药学上可接受的盐，其中X是亚甲基或CO，Y是直接键，并且Z选自噻吩基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、及其稠合双环(邻位)苯并衍生物，包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基，它们中的每一个可以带有0-3个上述小组中对于Z的独立的取代基。Z作为杂环基的特定含义(该杂环基可带有上述小组中对于Z指出的0-3个独立取代基)包括2-和3-噻吩基；2-和3-苯并噻吩基；1-，2-和4-咪唑基；2-苯并咪唑基；2-，4-和5噻唑基；2-苯并噻唑基；3-，4-和5-异噁唑基；2-喹喔啉基；1-，2-和-3-吡咯烷基；2-，3-和4-吡啶基；2-和4-嘧啶基；2-，3-和4-喹啉基；1-，3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ｉ化合物及其药物学上可接受的盐：其中：；Ｙ选自：直接键，多到２０个碳原子的脂肪族亚烃基、该烃基可以被羟基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基、（Ｃ１－Ｃ１０）酰基、（Ｃ１－Ｃ１０）酰氧基、或（Ｃ６－Ｃ１０）芳基单取代，，，则Ｙ是直接键；Ｚ选自以下基团：、卤素、氰基，（２）羟基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷硫基、（Ｃ１－Ｃ１０）酰基、噻吩基羰基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧羰基，（３）（Ｃ１－Ｃ１０）烷基氨基、二（Ｃ１－Ｃ１０）烷基氨基、（Ｃ６－Ｃ１０）芳基（Ｃ１，（４）未取代的乙烯基、（Ｃ６－Ｃ１０）芳基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基及其稠合的苯并衍生物、（Ｃ７－Ｃ１０）多环烷基、（Ｃ４－Ｃ８）环烯基、（Ｃ７－Ｃ１０）多环烯基，（５）（Ｃ６－Ｃ１０）芳氧基、（Ｃ６－Ｃ１０）芳硫基、（Ｃ６－Ｃ１０）芳基（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基、（Ｃ６－Ｃ１０）芳基（Ｃ１－Ｃ１０）烷硫基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷氧基、（Ｃ４－Ｃ８）环烯氧基，（６）选自单环基和稠合多环基的杂环基，其中所述基团含总数５－１４个环原子、其中有独立地选自氧、氮和硫的总数为１－４个的环杂原子，所述基团的每个环可以分别是饱和的，部分饱和的或芳香的，或选自（４）和（６）的基团，其中，当Ｚ含一个或多个环时，所述的每个环可以独立地带有０－４个独立地选自下述的取代基：卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、卤代苯硫基、苄基、苄氧基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧羰基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷硫基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基氨基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基氨基羰基、二（Ｃ１－Ｃ１０）烷基氨基、二（Ｃ１－Ｃ１０）烷基氨基羰基、二（Ｃ１－Ｃ１０）烷基氨基（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基、（Ｃ１－Ｃ３）全氟烷基、（Ｃ１－Ｃ３）全氟烷氧基、（Ｃ１－Ｃ１０）酰基、（Ｃ１－Ｃ１０）酰氧基、（Ｃ１－Ｃ１０）酰氧基（Ｃ１－Ｃ１０）烷基及吡咯烷基。２、按照权利要求１的化合物及其药学上可接受的盐其中；Ｙ选自：，（Ｃ１－Ｃ１０）亚烷基和（Ｃ２－Ｃ１０）亚烯基、它们中的任何一个都可被苯基取代，，则Ｙ是直接键；Ｚ选自以下基团：，（２）（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷硫基，（３）（Ｃ１－Ｃ１０）烷基氨基、二（Ｃ１－Ｃ１０）烷基氨基、（Ｃ６－Ｃ１０）芳基（Ｃ１，（４）未取代的乙烯基、（Ｃ６－Ｃ１０）芳基、（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、（Ｃ４－Ｃ８）环烯基，（５）（Ｃ６－Ｃ１０）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治常，彼得H多尔夫，乔治J奎里克，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]