式Ⅰ化合物和其药学上适用的盐， ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｄ代表Ｃ↓［１－６］烷基 Ｔ代表由－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＸＹ取代的饱和或不饱和的Ｃ↓［３－５］的亚烷基链；由－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＸＹ取代的－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＮＨ；或－Ｕ－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－Ｎ（Ｘ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］－； Ｕ代表ＮＨ，Ｏ或ＣＨ↓［２］； ａ和ｂ两者可相同或不同，代表０－３的整数，其中给定的ａ＋ｂ在１－３内； Ｘ和Ｙ，两者可以相同或不同，每一个代表氢、Ｃ↓［１－６］烷基，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｑ基团， 或ＮＸＹ一起代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或四氢异喹啉基； Ｑ代表由Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基或氰基任选取代的苯基； ｍ和ｎ独立地代表０～５中的一个整数。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
有治疗作用的二环异硫脲衍生物本专利技术涉及新的化合物及它们的制备方法，也涉及含有该化合物的组合物和它们作为神经保护剂的用途。以前已描述过硫脲和异硫脲衍生物的各种治疗用途。WO94/12165(Wellcome)叙述了简单的异硫脲衍生物尤其在系统低血压，脓毒性休克和炎症中的治疗用途；WO95/09619(Wellcome)(在申请优先权日之后发表)描述了取代的脲和异硫脲衍生物在大脑局部缺血治疗中的用途；英国专利1178242(Wellcome)公布了二异硫脲有抗炎活性；EP411615(Warner Lambert)公布了硫脲衍生物对智力低下综合征有治疗用途；EP392802(Beecham)公布了硫脲衍生物用于治疗支气管，脑血管或神经元疾病。异硫脲衍生物在胍衍生物的制备中也是所熟知的化学中间体〔参见美国专利4,211,867(McNeil研究所)和《合成》(Synthesis)(1988)6.460-466(Rasmussen)，它公开了4-二甲氨基苯基脲基硫代酸甲酯和美国专利5,223,498(Boots)〕。作为结核菌抑制剂用的N-烷氧苯基N′-喹啉基-硫脲衍生物公开于DE-B-1157626(Hoechst)。国际专利申请WO95/05363(Fisons)(在申请优先权日后发表)公开了特别是表明对神经变性疾病有治疗作用的N-苯基脒衍生物。我们现已发现一组新的有用的异硫脲衍生物。按本专利技术，它提供了式I化合物和其药学上适用的盐，其中D代表C1-6烷基T代表由-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和的亚烷基链；由-->-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH；或-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-；U代表NH，O或CH2；a和b，两者可以是相同或不同，代表0-3的整数，其中给定的a+b在1-3内；X和Y，两者可以相同或不同，每一个代表氢、C1-6烷基，或-(CH2)nQ基团，或者NXY一起代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或四氢异喹啉基；Q代表苯基或由选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基和氰基中的一个或更多取代基所取代的苯基；m和n独立地代表0～5的一个整数；我们优选T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-。我们更优选T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和U代表CH2。我们特别优选T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b，U代表CH2并且a和b每一个代表1。我们优选D代表C1-3烷基，具体是甲基或乙基，特别是乙基。T代表-U-CH2)a-N(X)-(CH2)b-时，我们优选X代表氢，甲基或-CH2Q基。T代表由-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-时，尽管X和Y都代表-CH2Q基不是优选的我们优选X和Y独立地代表氢、甲基或-CH2Q基。我们具体优选X和Y中之一代表氢或甲基而另一代表-CH2Q基。我们优选n代表1我们优选Q代表苯基或由选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基和氰基取代基所取代的苯基。我们具体优选Q代表苯基或由C1-6烷基或卤素取代的苯基。按本专利技术，也提供了式I化合物和其药学上适用的盐的制备方法，该方法包括：(a)通过其中X或X和Y之一或两者都代表氢的相应的式I化合物与式II化合物反应制备其中X或X和Y至少一个代表C1-6烷基或-(CH2)nQ基的式I化合物 R1-L II-->其中R1代表C1-6烷基或-(CH2)nQ基，并且L是离去基团，或者，(b)通过其中T代表由-(CH2)m-L取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH2)m-L取代的-O-(CH2)2-NH-并且L代表离去基团的相应式I化合物与式III化合物反应来制备T代表由-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-的式I化合物， XYNH III其中X和Y如上定义，或者，(c)式IV化合物与式V化合物反应其中T如上定义 D-L V其中D是如上定义的，并且L是离去基团，并必要时或需要将反应的最终化合物转变为其药学上适用的盐或反之亦然，如下所述：在方法(a)和(b)中，反应在标准条件下进行，例如，于惰性溶剂中的两种物质在碱性条件下室温反应12小时。我们常常发现胺与其它化合物反应前需要用NaH处理。适合的离去基团L包括硫代烷基、磺酸、三氟甲磺酸、卤化物、烷基和芳基醇，和甲基磺酰基；其它离去基团在《高等有机化学》J.March(1985)第三版，McGraw-Hill于315页(‘Advanced Organic Chemistry’，J.March(1985)3rd Edition，McGraw-Hill on page 315)中被列举并且是本
所熟知的。我们优选L代表卤化物，尤其是溴化物。方法(c)中相结合的两个反应物在惰性溶剂例如，丙酮中进行反应。-->合适的离去基团L可代表包括硫代烷基、磺酸、三氟甲磺酸、卤化物、烷基和芳基醇，和甲苯磺酰基团；其它离去基团在《高等有机化学》J.March(1985)第三版，McGraw-Hill于315页(‘Advanced OrganicChemistry’，J.March(1985)3rd Edition，McGraw-Hill on page315)中被列举并且是本
所熟知的。我们优选使用碘化物，甲苯磺酸盐或甲磺酸盐衍生物。式IV化合物按Rasmussen等在《合成》(Synthesis)(1988)456-459中的方法制备。式III化合物可通过式VI化合物与异硫氰酸苯甲酰酯反应接着将生成的苯甲酰硫脲衍生物进行水-碱裂解来制备，其中T是如上所定义的。式VI化合物可由相应的式VII化合物的还原反应制备，其中T是如上定义的。该还原反应可以在多种条件下进行，例如，在J.March《高等有机化学》(“Advanced Organic Chemistry”)第三版(1985)1103-1104页中所描述的那些条件。它们中包括用Zn、Sn或Fe金属，AlH3-AlCl3，硫化物其它物质的催化氢化反应。我们优选通过1个大气压下的在钯和碳催化剂存在下反应一般为1-4小时，或直到反应完成进行的氢化反应。式VII化合物，其中T为上述定义的并且X或X和Y中至少一个代表C1-6烷基或-(CH2)nQ基团，它可以通过X和/或Y代表氢的式VII化合物与式II化合物反应制备。该反应可在方法(a)中所述的类似条件下进行。-->式VII化合物，其中T代表由-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-时，可通过其中T代表由-(CH2)m-L取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH2)m-L取代的-O-(CH2)2-NH-而L代表离去基团的相应化合物与式III化合物反应制备。本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式I化合物和其药学上适用的盐，其中D代表C1-6烷基T代表由-(CH2)m-NXY取代的饱和或不饱和的C3-5的亚烷基链；由-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH；或-U-((H2)a-N(X)-(CH2)b-；U代表NH，O或CH2；a和b两者可相同或不同，代表0-3的整数，其中给定的a+b在13内； X和Y，两者可以相同或不同，每一个代表氢、C1-6烷基，或-(CH2)nQ基团，或NXY一起代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或四氢异喹啉基；Q代表由C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基或氰基任选取代的苯基；m和n独立地代表0～5中的一个整数2.按权利要求1的式1化合物，其中T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-。3.按权利要求1或2的式I化合物，其中T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和U代表CH2。4.按权利要求1-3的式I化合物，其中T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-，U代表CH2并且a和b每一个代表1。5.按权利要求1-4的式I化合物，其中D代表乙基。6.按权利要求1的式1化合物，其中它们是N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯；N-6-(2-(((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基)茚满基)脲基硫代酸乙酯；N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯；N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸甲酯；或它们中任何一种药学上适用的盐。7.按权利要求1-6的任何一种权利要求的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·马克多那尔德，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：
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