皮肤光亮组合物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及光亮皮肤的组合物，化合物和方法，所用活性化合物具有结构式（Ⅰ）或（Ⅱ），其中：（ｉ）每个Ｘ分别选自卤，烷基，取代烷基，芳基，ＯＲ，ＯＣＯＲ，ＣＯＲ，ＣＯＮＲＲ，ＣＯＯＲ，ＣＮ，ＳＲ，ＳＯＲ，ＳＯ↓［２］Ｒ，ＳＯ↓［３］Ｒ和ＮＲＲ，如果Ｘ相对于苯酚羟基处于邻位，则Ｘ不是羟基，氨基和硫代；（ｉｉ）ｍ是整数０－４；（ｉｉｉ）每个Ｒ′和每个Ｒ″分别选自氢，卤，烷基，取代烷基，芳基，ＯＲ，ＯＣＯＲ，ＯＣＲＲＯＲ，ＣＯＲ，ＣＲ（ＯＲ）ＯＲ，ＣＯＮＲＲ，ＣＯＯＲ，ＣＲＲＯＲ，ＣＮ，ＳＲ，和ＮＲＲ；如果有卤存在，则卤不会与羟基，ＮＨ↓［２］，或ＳＨ在同一碳原子上；（ｉｖ）Ｒ′″是烷基或取代烷基；如果Ｒ′″存在且Ｒ′是氢，则是Ｒ″不是氢，羟基，卤，硫代，氰基和氨基；（ｖ）每个Ｒ分别选自氢，烷基，取代烷基和芳基；（ｉｖ）ｎ是整数１－大约５，其中（Ｃ）↓［ｎ］上至少一个碳原子不是烷基或羟基作为取代基，而且相邻于Ｚ的（Ｃ）↓［ｎ］上的Ｒ′不是氨基，ＳＨ，ＣＮ或羟基；（ｖｉｉ）Ｚ选自Ｏ，ＮＲ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，ＰＯ↓［２］Ｒ和ＰＯＲ；（ｖｉｉｉ）其中的任何碳原子当被双取代时，一个取代基选自羟基，氨基，氰基和巯基，另一个取代基选自氢，烷基和芳基，无论这个取代基是Ｒ′还是Ｒ″；以及这些化合物药物上可接受的盐，有或没有与其它立体异构体或对映体混合的立体异构体和对映体；和包括这些化合物和药物上可接受的载体的组合物，该组合物含有安全和有效量的皮肤光亮活性物质。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
皮肤光亮组合物专利
本专利技术涉及皮肤光亮领域。具体地说，本专利技术涉及新的皮肤光亮组合物和使用这些组合物使哺乳动物皮肤光亮的方法。专利技术背景光亮皮肤是重要的皮肤护理需要，特别是对亚洲人口。皮肤光亮包括基本皮肤色调和色素沉着过多造成的损伤的全面光洁。一般认为，造成酪氨酸酶(一种参与黑色素形成的酶)的缺陷或消失的病症会导致色素沉着的丧失，例如白化病。相反，人们又认为，抑制酪氨酸酶有可能通过对黑素生成的抑制使皮肤光亮。参见King，R.A.和C.G.Summers，DermatologicClinics，Vol.6，pp.217-227(1988)。酪氨酸酶存在于表皮黑素细胞的黑素体中，并催化从酪氨酸到黑色素形成这一关键步骤。参见Goldsmith，L.A.，Phvsiology，Biochemistry，andMolecular Biology of the Skin，Oxford University Press，pp.873-903(N.Y.1991)。酪氨酸酶催化酪氨酸的羟基化(作为酪氨酸羟化酶)和DOPA到DOPA醌的氧化(作为DOPA氧化酶)：-->抑制剂与酪氨酸酶活性部位的结合使黑色素的形成减少。请见Prota，G.，Melanins and Melanogenesis，Academic Press，Inc.，(San Diego 1992)。现有技术已有一些酪氨酸酶抑制剂。但是，人们已经充分认识到在现有技术中任何组合物中的任何活性物质，特别是当应用于表面时(无论是作为药物还是化妆品)，在暴露于光、空气中或皮肤上时都必须是有效的，有生物药效的和稳定的。如果产品不稳定，则活性物质的分解产物必须是无毒无害的。目前，市场上有几种酪氨酸酶抑制剂，包括氢醌，曲酸和熊果苷。但这些产品都有其各自的缺点。例如，曲酸和熊果苷是边缘酪氨酸酶抑制剂，它们不是非常有生物药效。因此，它们有边缘效应。再比如，氢醌被空气，光和酪氨酸酶本身氧化。皮肤刺激(可能还有细胞毒性)和色素沉着反弹(即初步光亮之后的灰暗)与这些氢醌氧化产物有关。因此，需要提供一种比曲酸或熊果苷更有效的皮肤光亮剂。另外，需要提供一种稳定的酪氨酸酶抑制剂，它能够防止被光，空气和酪氨酸酶氧化，因此避免可能导致皮肤刺激的副产物形成。这些更有生物药效和更有效的抑制剂的优点在于明显地光亮皮肤而不刺激皮肤。其它优点包括使用方便，改善存放寿命和降低使用频率。本专利技术的目的就是提供这样的化合物和组合物。-->专利技术概要本专利技术涉及使哺乳动物皮肤光亮的化合物和组合物及其使用方法。这些化合物和组合物提供的组合物具有抵御氧化作用的稳定性和超过现有许多组合物的稳定性优点。此外我们发现，这些化合物和组合物比许多现有化合物和组合物更好地抑制酪氨酸酶，而且更具有生物药效。因此，它们比现有的化合物和组合物更有效。特别是，本专利技术涉及具有下列结构式的用于皮肤光亮的组合物和化合物：                式I或                式II其中：(i)每个X分别选自卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO2R，SO3R和NRR，如果X邻位连接于苯酚羟基，则X不是羟基，氨基和硫代；(ii)m是整数0-4；(iii)每个R′和每个R″分别选自氢，卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，OCRROR，COR，CR(OR)OR，CONRR，COOR，CRROR，CN，SR，和NRR；如果有卤存在，它不会与羟基，NH2，或SH在同一碳原子上；(iv)R是烷基或取代烷基；如果R存在且R′是氢，则R″不是氢，羟基，卤，硫代，氰基和氨基；(v)每个R分别选自氢，烷基，取代烷基和芳基；-->(vi)n是整数1-5，其中(C)n中的至少一个碳原子不是以烷基或羟基作为取代基，与Z相邻的(C)n上的R′不是氨基，SH，CN或羟基；(vii)Z选自O，NR，S，SO，SO2，PO2R和POR；(viii)其中的任何碳原子当被双取代时，一个取代基选自羟基，氨基，氰基和巯基，另一个取代基选自氢，烷基和芳基，无论这个取代基是R′还是R″。特别包括在本专利技术中的还有这些化合物的药物上可接受的盐，不与或与其它对映体或立体异构体混合的对映体和立体异构体，以及与药物上可接受的载体一起以组合物形式存在的化合物。本专利技术进一步涉及使哺乳动物皮肤光亮的方法，即在哺乳动物皮肤上施用含有安全和有效量的所述皮肤光亮活性物质的组合物。                        专利技术详述我们意外发现本专利技术的化合物和组合物能使哺乳动物皮肤光亮。而且，我们意外发现这些化合物能改善对氧化作用的稳定性，而且比现有的化合物更具有生物药效和更有效。本专利技术不局限于任何特殊的作用机理，但被认为要通过抑制酪氨酸酶(一种对黑色素形成有害的酶)而起作用。在此机理中，活性化合物的生物药效性及其对酪氨酸酶的抑制性预示着药效。这里所用术语“烷基”指直、支或环状含碳链；取代或未取代的；饱和或单不饱和(即碳链中有一个双键或三键)，或多不饱和(即碳链中有两个或多个双键，或碳链中有两个或多个三键，或碳链中有一个或多个双键和一个或多个三键)。除非另有说明，烷基优选如下。优选烷基是直或支链烷基，更优选直链的。优选烷基是一、二、或三取代烷基或未取代的，最优选未取代的。优选烷基是饱和或单不饱和的，如果是这样，优选具有双键；更优选烷基是饱和的。优选烷基是C1-C10烷基，更优选C1-C4烷基，再进一步优选是甲基，乙基和叔丁基，更优选甲基和乙基，最优选甲基。因此，术语“取代烷基”包括在上述烷基定义中。优选烷基取代基(即-->在烷基上的取代基)包括卤，芳基，氨基，羟基，烷氧基，氰基，硝基，氨基(包括一和二取代氨基)，巯基和取代的巯基，以及三氟甲基。更优选的烷基取代基是卤和芳基。因此，“卤代烷基”包括在“烷基”之内，而且包括(但不限于)三氟甲基，1，1，1-三氟乙基，1-氯乙基，3-氯戊基，溴甲基等等。这里所用术语“烷氧基”包括通过氧连到分子上的上述烷基基团。因此，烷基不仅包括C1-C10烷氧基，还包括亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和其它类似的双功能或多功能烷氧基取代基。这些多功能取代基可以连到分子的各个位置，并因此形成桥接化合物。例如，这些化合物如二氧戊环，二噁烷及类似的化合物都特别值得考虑。这里所用术语“卤”指F，Cl，Br和I。优选F，Cl和Br，更优选F和Cl，最优选F。这里所用术语“芳基”指芳香环，它可以是未取代或取代的。优选芳基是苯基或萘基，特别是苯基。优选芳基是一，二，三取代或未取代的；更优选芳基是一取代的或未取代的，最优选是未取代的。优选芳基取代基包括烷基，卤，氨基，羟基，烷氧基，氰基，硝基和三氟甲基。更优选的芳基取代基是烷基和卤。最优选的芳基是未取代的，因此是苯基。在此，任何元素，原子或基团的命名涉及到它们所有的同位素。因此，氢包括氚和氚；类似地，氢化物包括氚化物等。这里所用术语“药物上可接受的盐”包括Na+，K+，Ca++，Mg++，Al2(OH)5+，NH4+，(HOCH2CH2)3NH+，(CH2CH2)3NH+，(CH3CH2)4N+，C12H25(CH3)3N+和C12H25(C5H4N)3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种皮肤光亮组合物，其特征在于它包含：ａ）有效量的具有下面结构式的皮肤光亮活性化合物：式Ｉ或式ＩＩ其中：，，如果Ｘ相对于苯酚羟基处于邻位，则Ｘ不是羟基，氨基或硫代；（ｉｉ）ｍ是整数０－４；（ｉｉｉ）每个Ｒ′和每个Ｒ″分别选自氢，卤，烷基，取代烷基，芳基，，在同一碳原子上；（ｉｖ）Ｒ是烷基或取代烷基；如果Ｒ存在且Ｒ′是氢，则Ｒ″不是氢，羟基，卤，硫代，氰基和氨基；（ｖ）每个Ｒ分别选自氢，烷基，取代烷基和芳基；（ｖｉ）ｎ是整数１－５，其中（Ｃ）ｎ上至少有一个碳原子不是以烷基或羟或羟基；；（ｖｉｉｉ）其中的任何碳原子当被双取代时，一个取代基选自羟基，氨基，氰基和巯基，另一个取代基选自氢，烷基和芳基，无论这个取代基是Ｒ′还是Ｒ″；ｂ）及其药物上可接受的载体。２．根据权利要求１的皮肤光亮组合物，其中活性物质选自４－［（四氢－２Ｈ－吡喃－２－基）氧基］苯酚，４－［（１－乙氧基乙基）氧基］苯酚，４－［（四氢－２Ｈ－硫代吡喃－２－基）氧基］苯酚，２－氟－４－［（四氢－２Ｈ－吡喃－２－基）氧基］苯酚，４－［（四氢呋喃－２－基）氧基］苯酚。

【技术特征摘要】
US 1994-3-4 08/206,573;US 1995-2-24 08/390,1521.一种皮肤光亮组合物，其特征在于它包含：a)有效量的具有下面结构式的皮肤光亮活性化合物：式I或                        式II其中：(i)每个X分别选自卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO2R，SO3R和NRR，如果X相对于苯酚羟基处于邻位，则X不是羟基，氨基或硫代；(ii)m是整数0-4；(iii)每个R′和每个R″分别选自氢，卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，OCRROR，COR，CR(OR)OR，CONRR，COOR，CRROR，CN，SR，和NRR；如果有卤出现，则卤不会与羟基，NH2或SH在同一碳原子上；(iv)R是烷基或取代烷基；如果R存在且R′是氢，则R″不是氢，羟基，卤，硫代，氰基和氨基；(v)每个R分别选自氢，烷基，取代烷基和芳基；(vi)n是整数1-5，其中(C)n上至少有一个碳原子不是以烷基或羟基作为取代基，并且与Z相邻的(C)n上的R′不是氨基，SH，CN或羟基；(vii)Z选自O，NR，S，SO，SO2，PO2R和POR；(viii)其中的任何碳原子当被双取代时，一个取代基选自羟基，氨基，氰基和巯基，另一个取代基选自氢，烷基和芳基，无论这个取代基是R′还是R″；b)及其药物上可接受的载体。2.根据权利要求1的皮肤光亮组合物，其中活性物质选自4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚，4-[(1-乙氧基乙基)氧基]苯酚，4-[(四氢-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚，2-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚，4-[(四氢呋喃-2-基)氧基]苯酚。3.一种皮肤光亮活性化合物，具有下面结构式：其中：(i)每个X分别选自F，Cl，Br，C1-C4烷基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SO3R，SO2R和NRR；其中，如果X相对于苯酚羟基处于邻位，则X不是羟基，氨基或硫代；(ii)m是整数0-4；(iii)每个R′和每个R″分别选自氢，卤，C1-C10烷基，C1-C10取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，OCRROR，CRROR，CN，SR，NRR；其中，至少一个R′是氢；(iv)每个R分别选自氢，C1-C10烷基，C1-C10取代烷基和芳基；(vi)n是整数1-大约5，其中任何与Z相邻的(C)n上的R′不是氨基，SH，CN或羟基；(vii)Z选自NR，S，SO，SO2；(viii)其中的任何碳原子当被双取代时，一个取代基选自羟基，氨基，氰基或巯基，另一个取代基选自氢，烷基和芳基，无论这个取代基是R′还是R″；(ix)其中卤或...

【专利技术属性】
技术研发人员：KL卡瓦尼丝，MA德龙，BJ巴拉布尔，CB莫特利，JD卡特尔，
申请(专利权)人：儿童医院医疗中心，
类型：发明
国别省市：US[美国]