ＶＥＧＦＣ产生促进剂制造技术

本发明专利技术提供水肿改善剂、淋巴管活化剂和ＶＥＧＦＣ产生促进剂，其特征在于，含有凝血酸酰胺衍生物和／或其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过诱导血管内皮生长因子C(VEGFC)表达、促进淋巴管功能活化的 水肿改善剂、淋巴浮肿改善剂、皱纹改善剂或肥胖改善剂。
技术介绍
皮肤脉管系统存在于真皮中，由血管和淋巴管构成。为了维持体内动态平衡，已移 动至血管外的组织液必须再回流至静脉中。皮肤的静脉向中枢有效地输送血流。然而，静 脉本身缺乏摄取组织液的能力。由此，可以理解，摄取组织液的组织，即淋巴管在皮肤中也 是必要结构。淋巴管通过将存在于皮肤中的废物、持续从血管漏出的水分、蛋白质进行回收，从 而对于使细胞周围的微环境保持稳定状态而担负重要作用。此外，人们认为淋巴管担负介 由T淋巴细胞的输送来抵抗来自外界的感染因子、外部因素的作用。作为淋巴管功能不全的病态，已知水肿、淋巴浮肿等症状(非专利文献1 Jussila，L.& Alitalo，K. (2002)Physiol Rev 82，673-700)。此外，已知淋巴管功能不仅对 水肿、而且对伴随紫外线的皮肤的光老化(皱纹形成)都担负重要的作用(非专利文献2 Kajiya，K.& Detmar，M. (2006) J InvestDermatol 126,919-21) 迄今为止的研究表明，已经鉴定出VEGFR-3作为特异性存在于淋巴管中的跨膜 受体，并发现了 VEGFC和VEGFD作为其配体。VEGFC作用于淋巴管、促进淋巴管内皮细胞 增殖、迁移进而形成管腔，从而活化淋巴管功能(非专利文献1 Jussila，L.& Alitalo， K. (2002)Physiol Rev 82,673-700).此外，摸索出可以通过向作为水肿的疾病状态的浮 肿导入VEGFC来进行基因治疗(非专利文献3 :Saaristo, A.，Tammela, T.，Timonen, J.， Yla-Herttuala, S. , Tukiainen, E. , Asko-Sel javaara, S. Mlitalo, K. (2004)Faseb J 18, 1707-9)。此外，最近，已知当导致淋巴管功能异常的基因变异小鼠成熟时呈现肥胖。关于淋 巴管的形成和功能的异常而呈现肥胖的机理，获得流过淋巴管的淋巴液促进祖肥胖细胞向 脂肪分化这样的认识(非专利文献4 :Harvey, N. L.等，Nat Genet 2005，37，1072-81)。也 就是说，已经报道了由于淋巴管的功能异常而使淋巴液向淋巴管外漏出，这与脂肪的分化、 进而形成肥胖相关。因此，也期待将VEGFC促进剂作为使淋巴管功能性新生的、预防肥胖的 治疗药。VEGF家族基因存在VEGF-A E。其中，鉴定出VEGFB和VEGFE作为仅作用于血 管的因子。已知VEGFA是存在于皮肤中的、对淋巴管起作用、反过来会使淋巴管的功能变 差的因子(非专利文献 5 :Nagy, J. A.，Vasile, E.，Feng, D.，Sundberg, C.，Brown, L. F.， Detmar, M. J. , Lawitts, J. A. , Benjamin, L. , Tan, X. , Manseau, E. J. , Dvorak, A. M. & Dvorak, H.F. (2002) J Exp Med 196,1497-506)。对于皮肤，虽然已经报道了 VEGFD在真皮中微量存在，但是由于VEGFD敲除了的小 鼠完全没有出现皮肤淋巴管的形成和功能异常，因此认为VEGFD不是皮肤的淋巴管形成所3不可缺少的因子(非专利文献 6 Baldwin, M. E.，Halford, M. M.，Roufail, S.，Williams, R. A. ， Hibbs, M. L. ， Grail, D. ， Kubo, H. ， Stacker, S. A. & Achen， M. G. (2005)Mol Cell Biol 25，2441-9)。另一方面，皮肤中的VEGFC在表皮强表达。在表皮高表达了 VEGFC的 小鼠存在于真皮中的淋巴管数增加(非专利文献7 Jeltsch，M.，Kaipainen，A.，Joukov, V. , Meng, X. , Lakso, M. , Rauvala, H. , Swartz, M. , Fukumura, D. , Jain, R. K. & Alitalo, K. (1997) Science 276，1423-5)，另一方面，获得如下认识作为VEGFC的受体的VEGFR-3的 中和抗体在表皮高表达，从而阻断处于表皮的VEGFC的效果，结果真皮的淋巴管数极端减 少，从而形成浮肿(非专利文献 8 :Makinen, T.，Jussila, L.，Veikkola, T.，Karpanen, T.， Kettunen, M. I. , Pulkkanen, K. J. , Kauppinen, R. , Jackson, D. G. , Kubo, H. , Nishikawa, S., Yla-Herttuala，S. & Alitalo，K. (2001)NatMed 7，199-205)。综上所述，可知存在于皮肤真 皮内的淋巴管的功能可通过在表皮表达的VEGFC来控制，由于VEGFC丧失功能而呈现水肿 (浮肿)。因此，作为活化淋巴管、消除水肿等的方法，进行促进VEGFC表达的化合物的筛选。非专利文献1 :Physiol Rev 82，673-700 (2002).非专利文献2 :J Invest Dermatol 126，919-21 (2006) 非专利文献3:Faseb J 18，1707-9 (2004).非专利文献4:Nat Genet 37，1072-81 (2005) 非专利文献5 :J Exp Med 196，1497-506 (2002).非专利文献6:Mol Cell Biol 25，2441-9 (2005).非专利文献7 :Science 276，1423-5 (1997).非专利文献8:Nat Med 7，199-205 (2001).
技术实现思路
本专利技术的课题在于，从诱导VEGFC表达来活化淋巴管功能的观点出发，发现新的 对预防或控制水肿、淋巴浮肿、皱纹形成或肥胖有效的药剂。本专利技术者进行大量化合物的筛选，发现凝血酸(Tranexamic acid)酰胺衍生物和 /或其盐诱导VEGFC表达。也就是说，发现诱导VEGFC表达的凝血酸酰胺衍生物和/或其盐 对促进淋巴管功能的活化，防止或抑制水肿、淋巴浮肿、伴随紫外线的皮肤的光老化引起的 皱纹的形成、或肥胖极其有效。本专利技术的构成如下。[a] 一种水肿改善剂，其特征在于，含有下述通式(I)所表示的凝血酸酰胺衍生物 和/或其盐。 (式中，礼和R2表示氢原子、碳数为1 18的直链状或支链状烷基、碳数为5 8 的环烷基、苄基或下述通式(II)，礼和R2可以彼此相同也可以不同。其中，X表示低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、或卤原子，n = 0 3。)[b] 一种淋巴浮肿改善剂，其特征在于，含有[a]所述的凝血酸酰胺衍生物和/或 其盐。[c] 一种皱纹改善剂，其特征在于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水肿改善剂，其特征在于，含有下述通式（Ⅰ）所表示的凝血酸酰胺衍生物和／或其盐，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］表示氢原子、碳数为１～１８的直链状或支链状烷基、碳数为５～８的环烷基、苄基或下述通式（Ⅱ），Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以彼此相同也可以不同，＊＊＊（Ⅱ）其中，Ｘ表示低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基或卤原子，ｎ＝０～３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2008-1-21 010675/2008一种水肿改善剂，其特征在于，含有下述通式(I)所表示的凝血酸酰胺衍生物和/或其盐，式中，R1和R2表示氢原子、碳数为1～18的直链状或支链状烷基、碳数为5～8的环烷基、苄基或下述通式(II)，R1和R2可以彼此相同也可以不同，其中，X表示低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基或卤原子，n＝0～3。FPA00001184986800011.tif,FPA0000118498680001...

【专利技术属性】
技术研发人员：加治屋健太朗，田口江理子，
申请(专利权)人：株式会社资生堂，
类型：发明
国别省市：[]