原位交联的整体藻酸盐植入物制造技术

本发明专利技术涉及藻酸盐在制备未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶液（ｓｏｌ）中的应用，所述藻酸盐溶液作为填充材料在医学、尤其是（皮肤病）手术或在美容中用于增加体积的目的，其中所述未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶液（ｓｏｌ）中的藻酸盐以浓度为０．５至２．５％（ｗ／ｖ）藻酸盐固体含量存在，并且其中所述未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶液被体内注射以及自发导致原位Ｃａ２＋交联，而不用外源添加交联剂。本发明专利技术进一步描述了该未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶液（ｓｏｌ）的下列应用：治疗例如手、面部或胸部上的皮肤皱纹；或治疗体积不足，例如在（ＨＩＶ－诱发的）脂肪萎缩的情况下用于增加乳房体积；以及通过注射入相应的括约肌治疗选择的疾病，诸如，胃食管反流疾病、尿失禁或膀胱输尿管反流疾病；或用在重建手术中，尤其是用于美容目的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】原位交联的整体藻酸盐植入物本专利技术涉及藻酸盐在制备未交联的、高纯度和高分子量的藻酸盐溶液(sol)中的 应用，所述溶液作为填充材料在医学、具体而言(皮肤病)手术中或在美容中用于增加体积 的目的，其中所述藻酸盐以0.5至2.5% (w/v)藻酸盐固体含量的浓度存在于未交联的、高 纯度和高分子量的藻酸盐溶液(sol)中，并且所述未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶 液被体内注射以及导致自发原位Ca2+交联，而不用外源添加交联剂。本专利技术进一步描述了 该未交联的、高纯度和高分子量的藻酸盐溶液(sol)的下列应用治疗例如手部、面部或胸 部区域上的皱纹；或治疗体积不足(volume deficiencies)，例如在(HIV-诱发的)脂肪萎 缩的情况下用于增加乳房体积；以及通过注射入相应的括约肌肌肉系统治疗选择的疾病， 诸如，举例来说，胃食管反流疾病、尿失禁或膀胱输尿管反流疾病；或用在重建手术中，尤其 是用于美容目的。在医学和美容领域，对填充材料的大量需求已经出现，特别是最近几年，由于审 美、与疾病或年龄相关的状况而为了通过体积增加有利地支撑皮肤和肌肉性质。这些审美、 与疾病或年龄相关的状况涉及皱纹的形成及其它。即使在孩童时期也会由于面部表情而形 成皱纹，在随后，通常由于物理损伤如阳光、热、环境而形成皱纹，以及在老年期间，由于正 常的皮肤老化而形成皱纹。皱纹也可以由疾病引起，所述疾病导致体内脂肪组织的转移，例 如脂肪组织萎缩，同时脂肪组织退化，伴随在覆盖该组织的皮肤层中形成皱纹，诸如，举例 来说，在脂肪萎缩、尤其是HIV-引发的脂肪萎缩的情况下，其导致尤其是四肢和面颊区域 中脂肪组织的大量萎缩。为了满足许多患者对年轻外貌的不断渴望，已经同时制定了治疗皱纹和增加皮肤 或位于其下的组织的体积的多种方法。一方面，可以实施正被讨论的肌肉或肌肉群的所谓的化学去神经或失活。在这个 方面，具体应用能够阻滞引起肌肉收缩的信使物质释放的化合物，如举例来说，肉毒杆菌毒 素A或其衍生物。已知的制剂例如以名称Botox 、Dysport 、Vistabel 或XeQmin 在市场上交易。这些化合物通常在治疗的肌肉系统区域中使被注射的肌肉或肌肉群失活，取 决于肌肉系统的活动，其平滑作用持续几个月至一年。因此这些方法仅当定期应用时才有 助于皮肤的期望的平滑。已经开发的治疗皱纹的其它方法基于通过用所谓的填料治疗来 使要治疗的皮肤的表面变平整。在用填料治疗的情况下，真皮被衬有内源 性或外源性物质，因此组织被稳定，以及任选地变平滑。在欧洲，大量外源性填 料是可利用的，其主要由生物物质组成，诸如胶原蛋白或透明质酸(例如胶原 蛋白物质Zyderm 、Zyplast 、Atelocollagen 、Resoplast ；透明质酸物质Hylaform 、Restylane 、Belotero 、Perlane 、Juvederm 、Rofilan Hylan Gel 、Hyal-System 、Viscontur )。在本上下文中，胶原蛋白是存在于人和动物中并且保持(人)结缔组织弹性的天 然蛋白质。用于注射的胶原蛋白制剂通常由猪或牛胶原蛋白获得。然而，当应用猪和牛胶原蛋白时，对这些蛋白产品的过敏反应可能在人中出现，因此在应用前需要进行过敏测试。 胶原蛋白制剂的另一劣势是胶原蛋白可以从注射位点移动到皮肤的不同区域，在那儿可能 引起红肿的事实(Millikan，1989，Long term safety and Efficacywith Fibrel in the treatment of cutaneous scars,J Dermatol Surg Oncol，15。透明质酸——其可以同样存在于外源性填料中——是存在于活生物体几乎每个 部分、尤其是皮肤中的粘多糖。化学上，透明质酸由直聚合物链形成，所述链具有几十万至 几百万道尔顿范围的分子量，该链含有由糖苷键连接在一起的N-乙酰葡糖胺和葡糖醛酸 的重复二糖单元。用来评价一方面胶原蛋白制剂和另一方面透明质酸制剂的临床可用性的 比较研究显示，基于透明质酸的产品Restylane 产生明显好于胶原蛋白制剂Zyderm 的 结果(Narins et al. , 2003, A randomized, double-blind, multicenter comparison of the efficacy and tolerability ofrestylane versus zyplast for the correction of nasolabial folds. Dermatol. Surg. ,29 :588_95)。然而，透明质酸制剂的劣势是，为了达到 明显效果，常常必须将皮肤处理达3次。这可能导致肿胀，所述肿胀在1至2天后才消去， 从而使得治疗非常复杂。此外，透明质酸和胶原酸制剂都已知在注射(injectionem)后2 至3年具有并发症——其时注射的材料早已降解(Hanke等，1991，Abscess formation and local necrosis aftertreatment with Zyderm or Zyplast Collagen Implant. Journal of AmericanAcademy of Dermatology, 25 (No. 2, Part 1) :319_26 ;Moscona 等，1993, An unusual late reaction to Zyderm I injections :A challenge for treatment. Plastic and reconstructive surgery,92 :331_4)。最后，人(和动物)体产生降解透明质酸的酶。 因此，单纯用透明质酸或主要含透明质酸或含透明质酸作为主要成分的制剂治疗导致显著 效果快速消失并且通常需要相当频繁地反复治疗。现今，透明质酸经常用于形成交联的透 明质酸。尽管天然透明质酸在组织中的降解作用和增加体积的明显效果的快速消失因此被 减少，但应用的交联的透明质酸化合物通常是已经进行大量化学修饰并且不再构成天然 填料的透明质酸。作为应用上述外源性填料如胶原蛋白或透明质酸进行皱纹注射的选择方案，液 体有机硅也已经被长时间应用。然而，在这个方面，也已经发现了众多不利的副作用，如 举例来说，小结的形成、周期性复发的蜂窝织炎和皮肤溃疡的形成。用有机硅治疗因此不 再被推荐(例如 Edgerton 等，1976，Indications for and pitfalls of soft tissue augmentationwith liquid silicone, Plast. Reconstr. Surg. 58 :157-65)。作为外源性填料的进一步的选择方案，基于交联的藻酸盐的植入物最近已经被 开发来在皮肤中进行皱纹注射，并且它们在治疗皱纹中的应用已经被成功试验(参见WO 2005/105167，Cellmed AG, Germany)。因而尤其有可能防止上述问题，例如为达到明显效 果而多次治疗的需要、在注射或植入后1至2天才消退的肿胀的出现。例如，公开的国际专 利申请本文档来自技高网...

【技术保护点】
藻酸盐在制备未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶液（ｓｏｌ）中的应用，所述藻酸盐溶液作为填充材料在医学或美容中用于增加体积的目的，其中所述藻酸盐以０．５％至２．５％（ｗ／ｖ）藻酸盐固体含量的浓度存在于所述未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶液（ｓｏｌ）中，并且被体内注射的所述未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶液（ｓｏｌ）在原位引起自发Ｃａ２＋交联，而不用外源添加交联剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2008-1-16 08000745.3藻酸盐在制备未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶液(sol)中的应用，所述藻酸盐溶液作为填充材料在医学或美容中用于增加体积的目的，其中所述藻酸盐以0.5％至2.5％(w/v)藻酸盐固体含量的浓度存在于所述未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶液(sol)中，并且被体内注射的所述未交联的、高纯度和高分子量藻酸盐溶液(sol)在原位引起自发Ca2+交联，而不用外源添加交联剂。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述藻酸盐选自具有200，000道尔顿以上 的平均摩尔质量的高纯度和高分子量藻酸盐，优选选自具有200，000至5，000, 000道尔顿 的平均摩尔质量的高纯度和高分子量藻酸盐，更优选选自具有200，000至1，000, 000道尔 顿的平均摩尔质量的高纯度和高分子量藻酸盐，以及最优选选自具有200，000至500，000 道尔顿的平均摩尔质量的高纯度和高分子量藻酸盐。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，高纯度和高分子量藻酸钾或藻酸钠被 用作藻酸盐。4.根据权利要求1至3所述的应用，其特征在于，在注射后，整体藻酸盐植入体在注射 位点处原位形成。5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，所述未交联的、高纯度和高 分子量藻酸盐溶液(sol)以基于总重量0.6%至1.0% (w/v)藻酸盐固体含量的浓度存在。6.根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其特征在于，所述未交联的、高纯度和高 分子量藻酸盐溶液(sol)中的所述藻酸盐悬浮在生理注射溶液中。7.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其特征在于，所述未交联的、高纯度和高 分子量藻酸盐溶液(sol)含有选自如下的活性成分药学活性化合物、营养物、标记物质、 活细胞和水溶性辅助物质或稳定剂。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药学活性化合物选自下列物质种 类维生素、黏着蛋白、抗炎物质、抗生素、止痛剂、生长因子、激素，特别优选选自基于蛋白 和/或肽的活性成分，包括人生长激素、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放激素/肽、 粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、促红细胞生 成素、骨形态发生蛋白、干扰素或其衍生物、胰岛素或其衍生物、心房肽-III、单克隆抗体、 肿瘤坏死因子、巨噬细胞活化因子、白介素、肿瘤变性因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因 子、组织纤溶酶原激活物、因子MV、因子IMV和尿激酶。9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述水溶性辅助物质或稳定剂选自蛋白， 包括白蛋白或明胶；氨基酸，包括甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸或它们的盐；碳 水化合物，包括葡萄糖、乳糖、木糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、葡聚糖、甘露醇、山梨醇、海 藻糖和硫酸软骨素；无机盐，包括磷酸盐；湿润剂，包括TWEEN (ICl)、聚乙二醇或它们 的混合物。10.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其特征在于，至少一种具有填料性质的 其它物质存在...

【专利技术属性】
技术研发人员：C沃尔拉普，H克劳克纳，R瑞纳，F萨尔默，
申请(专利权)人：赛尔麦德公司，
类型：发明
国别省市：DE