稠合苯并二氮杂**酮衍生物及其医药组合物制造技术

如下通式（Ⅰ）所示稠合苯并二氮杂＊酮衍生物或其盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 式中的符号具有如下意义： Ｘ：ＣＨ或氮原子 Ｙ：氧原子或式ＮＲ↑［４］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］或ＮＲ↑［５］ＣＯ所示基团 Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］相同或不同地为氢原子或低级烷基 ｎ为０－２的整数； Ａ：低级亚烷基； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］：相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基，或Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的４－９元含氮饱和杂环基，该４－９元含氮饱和杂环基还可具有取代基； Ｒ↑［３］：氢原子、可具有取代基的低级烷基。羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可具有取代基的氨基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
稠合苯并二氮杂酮衍生物及其医药组合物
本专利技术涉及医药、特别是稠合的苯并二氮杂酮衍生物或其盐及含有该化合物的医药组合物。这些物质在毒蕈碱M2受体有关的心脏疾病的预防和治疗上是有用的。
技术介绍
由心脏的兴奋传导系统功能性或器质性障碍引起的脉搏次数降低的症状即心动过缓性心律失常。心动过缓性心律失常主要是窦性功能不全综合征和房室传导阻滞，而其中占心动过缓患者约50％的窦性功能不全综合征原因在于具有心脏起搏点作用的窦房结发生障碍，而房室传导阻滞是连接心房和心室的房室结发生障碍而引起的。心动过缓患者因心脏血液搏出量少，体内供氧不足，引起头晕、痉挛等症状，严重时也常常致死。目前，作为心动过缓性心律失常的治疗方法主要是进行人工起搏器的安装。此外，作为人工起搏器的适应症是神经性晕厥(迷走血管晕厥等)。这种疾病是由于心脏过度收缩和精神不安、迷走神经过度兴奋、一过性心跳停止引起脑缺血的结果，产生晕厥。对这些疾病有用的药物目前使用的有抑制心脏过度收缩的β-阻断剂、茶碱和丙吡胺，还有抑制引起功能障碍的迷走神经过度兴奋的阿托品(毒蕈碱受体拮抗剂)，而特别是副作用得到改善的毒蕈碱受体拮抗剂作为化学起搏剂，可望代替人工起搏器。已知现有的具有毒蕈碱受体拮抗作用的化合物会引起心率加快、抗心动过缓、扩张支气管、抑制胃肠运动、抑制酸分泌、口渴、扩瞳、抑制膀胱收缩、减少出汗等各种生理作用。已知这种毒蕈碱受体至少存在3种亚型。M1受体主要存在于脑等处，M2受体主要存在于心脏等处，而M3受体主要存在于平滑肌和腺体组织。对毒蕈碱受体具有亲和性的化合物至今知道的有很多。其中，阿托品对毒蕈碱受体具有强的亲和性，因为阻断其作用而可用作抗心动过缓剂。-->然而，阿托品对毒蕈碱受体的M1、M2和M3亚型全部具有几乎相同的亲和性，因为非选择性的拮抗(生体の化学，42(5)，381(1991))，已知具有口渴、恶心、尿闭、便秘、扩瞳等副作用，它们起因于所需的抗心动过缓之外的毒蕈碱受体拮抗作用。特别是，已知阿托品具有因其中枢移行性而引起的精神障碍等中枢性副作用，有待改善。近年来，毒蕈碱受体亚型的研究取得进展，研究了分别选择性拮抗M1、M2和M3受体的化合物。其中，特别是对M2受体具有选择性拮抗作用的化合物可望具有抗心动过缓效果，且基于其它毒蕈碱受体亚型拮抗作用的副作用预期较少。而且，中枢移行性低的化合物没有中枢系统的副作用，特别是起因于M1受体的精神障碍等作用，可望成为仅仅作用于心脏的药物。迄今已知具有基于M2受体拮抗作用的抗心动过缓性心律失常作用的化合物有具有取代氨基烷基羰基的稠合苯并二氮杂酮衍生物吡啶并苯并二氮杂酮衍生物。即特公平5-68474号公报上揭示了在11位上具有1-哌啶基烷基羰基的5，11-二氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，4]-苯并二氮杂-6-酮衍生物，其中所包含的11-[[2-(二乙基氨基甲基)-1-哌啶基]乙酰]-5，11-二氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，4]苯并二氮杂-6-酮(AF-DX 116)即为正在开发中的化合物。本专利技术化合物稠合苯并二氮杂酮衍生物在具有取代苯基乙酰基这点上与这些化合物结构不同，而且在M2受体选择性和M2受体拮抗作用上也远远领先。关于具有取代苯基乙酰基的稠合苯并二氮杂酮衍生物，Cohen V.I.等的文献(Eur.J.Med.Chem.Vol.30，61-69(1995))中公开了具有中枢移行性高的M2受体拮抗作用的如下通式所示的二苯并二氮杂酮衍生物，报告了对Alzheimer等中枢疾病可能有用。然而，这些化合物对心脏作用如何却未揭示，而且由于其中枢移行性高，用作心脏疾病治疗剂时，担心会出现中枢系统的副作用。-->(式中，n为2-5，R1和R2为低级烷基等。)本专利技术化合物为具有取代苯基乙酰基的稠合苯并二氮杂酮衍生物，即如下所述，具有通过氧原子、硫原子或氮原子结合于苯基乙酰基的取代基的稠合苯并二氮杂酮衍生物，在这点上与该文献的化合物不同，而且M2受体选择性也好，特别是中枢移行性低这方面是完全不同的。本专利技术的目的是提供与已知化合物化学结构不同、具有强而有选择性的毒蕈碱M2受体拮抗作用、而且中枢移行性低、是具有心脏特异性作用的化合物。专利技术的揭示本专利技术者们对于具有上述M2受体拮抗作用的化合物进行锐意研究的结果，发现在5位上具有被取代苯基乙酰基、即被通过氧原子、硫原子或氮原子结合于苯基的取代基所取代的苯基乙酰基的新型稠合苯并二氮杂酮衍生物，具有预防和治疗与M2受体有关的心脏疾病的优异作用，同时副作用低，从而完成了本专利技术。即本专利技术涉及如下通式(I)所示稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐。式中的符号具有如下意义：X：CH或氮原子Y：氧原子或式NR4、S(O)n或NR5CO所示基团R4、R5相同或不同地为氢原子或低级烷基n为0-2的整数；A：低级亚烷基；-->R1、R2：相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基，或R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有取代基；R3：氢原子、可具有取代基的低级烷基。羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可具有取代基的氨基。本专利技术中较好的化合物为这样的稠合苯并二氮杂酮衍生物及其盐：上述通式(I)中，R1、R2相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可被下述B组取代基取代的芳基、可被下述B组取代基取代的芳烷基，或R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有下述C组的取代基；R3为氢原子、可被下述D组取代基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可被下述E组取代基一或二取代的氨基。B组：卤原子、羟基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、硝基、氨基、一或二低级烷基氨基、亚甲二氧基、可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基、可被低级烷氧基羰基取代的5-7元含氮饱和杂环基、或可被卤原子取代的低级烷基。C组：低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、可被B组取代基取代的芳基、可被B组取代基取代的芳烷基、可被B组取代基取代的芳氧基、可被B组取代基取代的芳烷基氧基、可被B组取代基取代的芳硫基、可被B组取代基取代的芳烷基硫基、氨基、一或二低级烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基。D组：卤原子、羟基或氨基。E组：低级烷基、低级酰基、低级烷氧基羰基、或低级烷基磺酰基。更好的化合物为这样的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐：R1和R2相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基取代的芳基、可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基取代的芳烷基，或R1，R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有下述C1组所示取代基；R3为氢原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可被下述E组取代基一或二取代的氨基。C1组：低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、一或二低级烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基。--本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下通式(I)所示稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐式中的符号具有如下意义：X：CH或氮原子Y：氧原子或式NR4、S(O)n或NR5CO所示基团R4、R5相同或不同地为氢原子或低级烷基n为0-2的整数；A：低级亚烷基；R1、R2：相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基，或R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有取代基；R3：氢原子、可具有取代基的低级烷基。羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可具有取代基的氨基。2.如权利要求1所述的稠合苯并二氮杂酮衍生物及其盐，其中R1、R2相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可被下述B组取代基取代的芳基、可被下述B组取代基取代的芳烷基，或R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有下述C组的取代基；R3为氢原子、可被下述D组取代基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可被下述E组取代基一或二取代的氨基，B组：卤原子、羟基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、硝基、氨基、一或二取代的低级烷基氨基、亚甲二氧基、可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基、可被低级烷氧基羰基取代的5-7元含氮饱和杂环基、或可被卤原子取代的低级烷基；C组：低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、可被B组取代基取代的芳基、可被B组取代基取代的芳烷基、可被B组取代基取代的芳氧基、可被B组取代基取代的芳烷基氧基、可被B组取代基取代的芳硫基、可被B组取代基取代的芳烷基硫基、氨基、一或二低级烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基；D组：卤原子、羟基或氨基；E组：低级烷基、低级酰基、低级烷氧基羰基、或低级烷基磺酰基。3.如权利要求1所述的稠合苯并二氮杂酮衍生物及其盐，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：渡边俊博，挂札昭夫，田中昭弘，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：