硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。现有硫酸氢氯吡格雷片剂中的氯吡格雷较易转化为氯吡格雷酸，氯吡格雷右旋异构体较易转化为左旋异构体。本发明专利技术以硫酸氢氯吡格雷为主药，配以填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，其特征在于它添加了维生素Ｃ、丁羟基茴香醚中的一种或两种的混合物，其重量百分比为０．０５～５％。本发明专利技术的维生素Ｃ或／和丁羟基茴香醚能很好的抑制氯吡格雷转化为氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体，提高了硫酸氢氯吡格雷片剂的稳定性，提高了临床用药的安全性和有效性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体地说是一种。
技术介绍
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，通过选择性抑制二磷酸腺苷(ADP) 与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活 化，从而达到抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷是一种药物前体，通过氧化 作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再经过水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生 物)；氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节，1A1、 1A2和 2C19也有一定的调节作用。体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆的 与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷通过抑制血小板凝集减 少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效冶疗和 预防动脉粥样硬化。但目前的硫酸氢氯吡格雷片剂存在以下问题硫酸氢氯 吡格雷片剂中的氯吡格雷较易转化为氯吡格雷酸，氯吡格雷右旋异构体较易 转化为左旋异构体。现有报道表明氯吡格雷的左旋异构体几乎没有抗血小板 凝集的作用，并且动物试验结果显示氯吡格雷的左旋异构体的毒性明显高于 氯吡格雷的右旋异构体。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种新配方的硫酸氢氯吡格雷片剂， 其用以有效抑制硫酸氢氯吡格雷片剂中的氯吡格雷转化为氯吡格雷酸和氯吡 格雷右旋异构体转化为左旋异构体，从而提高硫酸氢氯吡格雷片临床用药的安全性和有效性。为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案硫酸氢氯吡格雷片剂，以 硫酸氢氯吡格雷为主药，配以填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，其特征在 于它添加了维生素C、 丁羟基茴香醚中的一种或两种的混合物，其重量百分比为0.05 5%，优选为0.1~3%。本专利技术加入维生素C或/和丁羟基茴香醚后， 制得的硫酸氢氯吡格雷片剂在稳定性研究中显示产品中的氯吡格雷酸及氯吡 格雷左旋异构体的含量几乎没有明显的增加，明显提高了硫酸氢氯吡格雷片 剂的稳定性，提高了临床用药的安全性和有效性。而没有加入维生素C或/和 丁羟基茴香醚所制得的硫酸氢氯吡格雷片剂在稳定性研究中显示产品中的氯 吡格雷酸及氯吡格雷左旋异构体的含量有明显的增加。上述的硫酸氢氯吡格雷片剂中，主药为硫酸氢氯吡格雷，其重量百分比 为10~50。％，优选为12 40%;填充剂选用乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶 化淀粉中的一种或两种以上的混合物，其重量百分比为20 80%，优选为 30 70%;崩解剂选用羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取 代羟丙纤维素中的一种或两种以上的混合物，其重量百分比为2 20%，优选 为5~15%;助流剂选用微粉硅胶，其重量百分比为0.5~5%，优选为1.0~4%; 润滑剂选用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、滑石粉、氢化植物油、氢化蓖麻 油中的一种或两种以上的混合物,其重量百分比为0.5~15%，优选为1.0~10%。本专利技术还提供了上述硫酸氢氯吡格雷片剂的一种制备方法，其制备方法为1)将维生素C或/和丁羟基茴香醚与填充剂混合后，与主药及其他辅料 混合后干法制粒；或将维生素C或/和丁羟基茴香醚溶于一定浓度的乙醇溶液 或水后，与辅料混合物完全润湿后干燥，再与主药及其他辅料混合后干法制 粒；或将维生素C或/和丁羟基茴香醚与辅料及主药混合后，以一定浓度的乙 醇溶液或水为润湿剂制粒，干燥；或将维生素C或/和丁羟基茴香醚溶于一定4浓度的乙醇溶液或水里，与主药和辅料的混合物湿法制粒，干燥，得颗粒；2) 将操作1)所得的颗粒与外加辅料混合均匀后，压片；3)包薄膜衣；4)包装。 本专利技术的维生素C或/和丁羟基茴香醚能很好的抑制氯吡格雷转化为氯吡 格雷酸和氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体，提高了硫酸氢氯吡格雷片 剂的稳定性，提高了临床用药的安全性和有效性。下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的说明。具体实施例方式实施例1处方(制成1000片)主药32. 6g甘露醇45g微晶纤维素50g聚乙二醇400010g交联羧甲基纤维素钠15g维生素c0.2g微粉硅胶6g滑石粉6g胃溶型包衣粉5.0g制法将维生素C按等量递加法与微晶纤维素混合后再与主药、甘露醇、聚乙二醇4000、部分交联羧甲基纤维素钠、部分微粉硅胶、部分滑石粉混合后以干法制粒法制颗粒，所得颗粒再与余下的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅 胶、滑石粉混合均匀，压片，包薄膜衣，包装。实施例2 处方(制成1000片)主药32. 6g乳糖80g微晶纤维素60g预胶化淀粉30聚乙二醇600010羧甲淀粉钠20g维生素c10g微粉硅胶6g氢化蓖麻油4g胃溶型包衣粉7.Gg制法将维生素C按等量递加法与微晶纤维素混合后再与主药、乳糖、 预胶化淀粉、聚乙二醇6000、部分羧甲淀粉钠以水为润湿剂制粒，干燥，整 粒，加入余下的羧甲淀粉钠、微粉硅胶、滑石粉混合均匀，压片，包薄膜衣， 包装。实施例3处方(制成1000片)主药97. 9g甘露醇85g微晶纤维素75g预胶化淀粉55g聚乙二醇600020g交联聚维酮20g维生素c8g微粉硅胶8g滑石粉4g胃溶型包衣粉11. 2g制法将维生素C溶于定量的水中，加入95%乙醇溶液配成含醇量50% 的乙醇溶液，得润湿剂。将甘露醇与微晶纤维素混合后，以润湿剂完全润湿， 干燥，得物料l。取主药、物料l、预胶化淀粉、聚乙二醇6000、部分交联聚 维酮、部分微粉硅胶、部分滑石粉混合后以干法制粒法制颗粒，所得颗粒再 与余下的交联聚维酮、微粉硅胶、滑石粉混合均匀，压片，包薄膜衣。实施例4处方(制成1000片)主药97. 9g乳糖35g微晶纤维素50g预胶化淀粉25g聚乙二醇600010g羧甲淀粉钠15g维生素c2g微粉硅胶8g滑石粉8g胃溶型包衣粉7.5g制法将维生素C按等量递加法与微晶纤维素混合后再与主药、乳糖、6部分部分预胶化淀粉、聚乙二醇6000、羧甲淀粉钠、部分微粉硅胶、部分滑石粉混合后以，干法制粒，所得颗粒再与余下的预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、 微粉硅胶、滑石粉混合均匀，压片，包薄膜衣，包装。实施例5<table>table see original document page 7</column></row><table>制法将丁羟基茴香醚溶于定量95%乙醇溶液中，加入定量水配成含醇量50%的乙醇溶液，得润湿剂。将主药、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、 聚乙二醇4000、部分羧甲淀粉钠混合后，以上述润湿剂制粒，干燥，得颗粒。 所得颗粒再与余下的羧甲淀粉钠、微粉硅胶、滑石粉混合均匀，压片，包薄 膜衣，包装。下面通过检测来说明本专利技术具有的有益效果。一、 检测指标及方法1.用卵类粘蛋白键合球形硅胶为填充剂(Ultron ES-OVM);检测波长为 220nm;以乙腈一O. Olmol/L磷酸二氢钾溶液(25: 75)为流动相；进行加速 和长期稳定性试验考察，检测硫酸氢氯吡格雷片中氯吡格雷酸及氯吡格雷左 旋异构体的含量，同品种USP30规定，氯吡格雷酸和氯吡格雷左旋异构体的 含量分别为0.2%和1.0%。二、 实施例样品检测结<table>table see original document page 8</column></row><table>2、长期稳定性考察(25本文档来自技高网...

【技术保护点】
硫酸氢氯吡格雷片剂，以硫酸氢氯吡格雷为主药，配以填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，其特征在于它添加了维生素Ｃ、丁羟基茴香醚中的一种或两种的混合物，其重量百分比为０．０５～５％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梁志寿，李黄强，张利锋，王光强，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]