由二氧化三碳单元制成的大环化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有生物调节活性的大环结构框架物质，通过环齐聚合作用和其它形成大环结构的作用从二氧化三碳合成该物质。这些活性物质本身和／或它与其它已知物质的稳定的加合物的应用。本说明书描述了这些活性物质以及它们的有机和无机衍生物的特性，它们的合成制备，以及它们的分离和纯化方法。本说明书还描述了这些活性物质在酶调节和生物调节方面的用途，含有这些活性物质的药物组合物以及它们在诊断和治疗方面的应用。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有生物调节活性的大环物质，它们的合成方法，以及从多种原料中分离它们的方法。本申请还描述了这些活性物质本身或与其它活性物质结合在酶调节和生物调节方面的应用。
技术介绍
生物化学过程的某些途径和生物免疫机理的最佳功能是由大量生物调节活性物质来保证的(Rompp Lexikon，《调节(Regulation)》，3826页)。从化学观点来看，至今所知的生物调节活性物质有肽类，碳水化合物，甾类化合物或脂类，而且这些结构单元可以同时出现(例如，糖肽，脂蛋白)。而且，生物调节活性物质在治疗一种或多种这些调节机理功能紊乱引起的疾病方面的应用是已知的。甾类荷尔蒙，皮质甾类和强心苷类，以及生长荷尔蒙或血凝固因子的治疗用途是这种情况许多实例中的几个。但是，采用这类物质的药物疗法常常伴有破坏性副作用，因此，其应用受到很大限制。这方面的细致研究详见Goodman和Gilman的《治疗的药理学基础(The PharmacologicalBasis of Therapeutics)》，第8版，New York，1991。例如，用强心苷，增强收缩力这样有用的治疗作用会伴有心脏中毒副作用，结果，治疗剂量必须非常严格地限制。作为其它例子可以提及皮质甾类的应用，但由于其一系列非常严重的副作用如肌病，骨质疏松，精神紊乱，感染的敏感性增加等，所以只建议在非常严重的情况下进行治疗使用，而且只能用有限的时间。尽管在用免疫调节活性物质治疗免疫学引起的病症方面作出了很大努力，但以前的临床试验仍不能使人信服。这种免疫治疗应用的目的是要实现对自身免疫疾病如类风湿性关节炎和多发性硬化等疾病的根本性治疗，因为至今还没有发现根治的办法。根据E.Sercarz和S.K.Datta的“自身免疫性(Autoimmunity)”，《现代生物学(Current Biology)》，6，pp.875-881(1995)所述，这些自身免疫疾病几乎都是由免疫调节紊乱引起的。为了战胜这些以免疫系统相当脆弱为特征的严重病症如癌症或AIDS，以前的免疫调节物质的治疗作用收效甚微。一些生物调节肽和蛋白质已经在M.J.Clemens的《细胞因子(Cytokines)》，Oxford 1991的专题著作中报道过其特征。在不同癌症，自身免疫疾病和病毒感染(包括AIDS)中起着重要作用的细胞因子已经被报道过多次。尽管如此，这些物质和其它生物调节蛋白和肽的广泛治疗应用仍缺乏向更大范围推广。其中原因之一某种程度上常常是因为非常费力的生产技术从只存在非常少量生物调节活性物质的人或动物组织液中提取然后纯化生物调节活性物质完全不适于提供治疗所需的量。用基因技术生产生物调节多肽或糖蛋白对于人类治疗意味着过敏性副作用和/或过敏反应(尽管它们很少出现)的相当冒险因素的危险仍然存在。几种“体外”高活性多肽因子的治疗应用的根本问题由事实证明它们在“体内”完全不同，几乎只有非常弱的活性。一方面，大量生理和酶的障碍妨碍了外部给药的肽和蛋白质到达病理作用发生部位(炎症的病灶，癌症的溃疡部位等)。另一方面，它们很快被内源性酶和那里存在的其它因素中和和代谢掉。用活性物质天然肽，糖肽和糖苷口服给药，事实证明经过几次降解过程这些物质对肠胃系统实际上是无效的。但是，生物调节活性物质天然肽或糖肽相对快的降解过程也必须考虑到其“口服”传递。为了在病理作用发生或出现的部位如在炎症的病灶或在癌症的溃疡部位完全达到治疗有效的浓度，例如，已经采用了活性物质隐蔽传递的方式。R.Collier和D.Kaplan的《免疫毒素(Immuntoxine)》，Heidelburg 1988中对最终可能用来结合单克隆抗体(药物打靶)的毒素的用途已有类似的描述。但是，治疗技术仍然非常复杂，而且只能限制性地用于某些特定的情况。对于调节活性物质，生物可利用度不仅依赖于稳定性，而且依赖于纯物理过程如溶解性和膜的渗透性。这就要考虑使亲油物质在血浆中有水溶性或使亲水活性成分如Na+或K+离子有膜渗透性。例如，钾离子正常情况下不能渗透线粒体膜。大环抗生素如无活菌素或真菌霉素使其能透过相应离子的有机膜。1967年(即发现“冠醚”的那年)以来已经生产出大量新的化合物，这些化合物具有大环结构，并形成了可能套住无机离子或较小分子的冠状或穴状结构。但是，这种隐蔽形成的大环物质的直接治疗应用的重要前提条件是低毒性和良好的生物同化作用，而这一点很难由合成的穴状配体试剂完成。许多基本的生物调节机理是由所谓钠泵控制的。酶有将钠离子从细胞内泵送到细胞外部同时将钾离子向相反方向传送的能力。能量消耗是由三磷酸腺苷(ATP)的偶合水解传递的。该泵与被称作Na+，K+-ATP酶(ATPase)的酶一致，而且其分布无处不有。几种重要的细胞功能都受Na+，K+-ATP酶控制，如细胞体积，热量的产生，细胞内游离Ca2+离子浓度，神经元的传导，肌肉收缩或膜电位。在大量免疫调节过程中一些重要的相也是由Na+，K+-ATP酶控制的，因此，钠泵在免疫调节中也起重要作用。尽管对这种酶的总体分布，意义和调节机理还不是很清楚。人们认为该酶的所谓“强心苷受体部位”是钠泵生物调节所在功能位置。几种植物中存在的强心苷以高亲和力连接在该部位，不仅发挥它们的强心剂作用，而且也有使心脏中毒。但是，它们的毒性证明它们与该酶的内源性配位体不一致。W.Schoner在《药物研究的进展(Progress in Drug Research)》，41，249-291(1993)上发表论文“内源性毛地黄类因子(Endogenousdigitalis-like factors)”称尽管已经作了大量的研究，但还不能建立这些内源性生物调节物质的化学性质和结构。至今，还没能从动物组织和体液中分离出充足数量的内源性因子来确定其准确的特性和结构。Na+，K+-ATP酶活性以及几种生物调节机理可由与这些内源性配位体一致或结构上相似的因子有效地控制。近来，已经发现了几种参与生物调节过程的简单的无机物。但是，值得注意的是所有这些无机物仅被用作简单的信使物或效应物。它们主要缺乏发挥生物调节作用所必需的三维结构和与其偶合所需的结构特殊作用的能力。S.Snyder和D.Bredt在《美国科学(ScientificAmerican)》，1992(5)，22-29上发表论文“一氧化氮的生物作用”说这种气体化合物是控制非特定免疫反应的功能效应物。在有机体中，一氧化氮的寿命非常短，为的是发挥其定位和最大毒性作用，而且总是“当场”生成。如果免疫系统的吞噬细胞即所谓巨噬细胞被细菌毒素或细胞因子活化，数小时内它们可以产生相当大量的一氧化氮，因此这被用作免疫武器。假设更简单的气体化合物也参与生物调节过程，例如，已知乙烯是植物生物学中的重要因素。A.Verma在《科学(Science)》，259，381(1993)中发表论文称一氧化碳也参与鸟苷一磷酸(GMP)环化的生理调节过程。迄今为止，很少有关其它碳氧化物生物作用的报道，关于C3O2的更是少得可怜。现在只知道这种化合物在室温是气体(bp 7℃)，它刺激粘膜，有芥末油和丙烯醛气味。二氧化三碳代表相当强的不可逆结血红蛋白的血液毒素；对于小鼠，干空气中C3O2浓度可以忍受的极限是0.2-0.4％。C本文档来自技高网...

【技术保护点】
大环物质，其特征在于它的框架结构是由无机二氧化三碳Ｃ↓［３］Ｏ↓［２］经过环齐聚合作用构成的，形成缩合的４－吡喃酮或２－吡喃酮环另外连在基本化合物的堆积的Ｃ＝Ｏ和Ｃ＝Ｃ双键不再存在的大环结构上，这种框架结构对应于通式ｃｏｍ－（Ｃ↓［３］Ｏ↓［２］）↓［ｎ］，其中符号ｃｏｍ表示连接上述Ｃ↓［３］Ｏ↓［２］单元的环齐聚物和大环，ｎ代表二氧化三碳的环齐聚合作用的聚合度。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F克勒克，
申请(专利权)人：克勒克博士多纳图尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]