抗病毒的线性聚合物制造技术

一种抗病毒化合物，它包含有多个侧链基团的线性非糖类聚合物，其中至少有一个侧链基团具有键合或连接到其上的含有阴离子或阳离子的部分。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗病毒剂，特别是涉及多离子、尤其是多阴离子的线性聚合物，已发现它们具有显著的抗病毒活性，特别是能抗人免疫缺陷病毒(HIV)，呼吸道合胞病毒(RSV)，人流感病毒A和B，乙型肝炎病毒(HBV)和其它有包膜病毒。
技术介绍
在进行抗HIV的筛选时已经确认某些磺化多糖具有抗病毒活性，但是这些化合物相当不稳定，因此要得到有效的抗病毒作用就需要服用大量的这些化合物。另外，这些化合物中有许多，包括诸如肝素和葡聚糖硫酸酯等是强有力的抗凝剂，由于这种活性使得它们特别不适合在临床中用作抗病毒剂。国际专利申请No.PCT/AU95/00350(WO 95/34595)公开了一类抗病毒化合物，它包含树状聚合物(dendrimer)如具有多个端基的聚酰氨基胺(polyamidoamine)或聚赖氨酸树状聚合物，其中至少有一个端基具有键合或连接到其上的含有阴离子或阳离子的部分，特别是含有磺酸、含有羧酸、或含有三甲基铵的部分。本专利技术提供了一组新的基于具有线性“骨架”的特定类型的多离子聚合物的抗病毒剂，其具有确实的抗HIV1和HIV2,RSV,HBV和人流感病毒A和B的抗病毒活性。这些化合物非常适合用作抗病毒剂来预防和治疗人类疾病。专利技术概述按照本专利技术，它提供了一种抗病毒化合物，其包含具有多个侧链基团的线性非糖类聚合物，其中至少有一个侧链基团具有键合或连接其上的含有阴离子或阳离子的部分。本专利技术特别优选的抗病毒化合物是在其侧链基团上连接有含磺酸的部分、含羧酸的部分、含磷酸或膦酸的部分、含硼酸的部分、含神经氨酸或唾液酸的部分或含有在其4位或其它位置上有修饰的神经氨酸或唾液酸的部分的线性聚合物。本专利技术化合物在本文中被称为多离子聚合物，在整个说明书中使用的该术语，其含义不仅包括这些聚合物本身，而且还包括它们的药学上或兽医可接受的盐，例如碱金属或碱土金属盐如钠、钾或钙盐。专利技术详述按照本专利技术优选的多离子聚合物是通式Ⅰ的线性聚合物 其中R是形成线性聚合物骨架的非糖类单体单元；X是可选的单体单元R的侧链基团上的连接基；和A是含有阴离子的部分。因此，依照本专利技术，优选的线性聚合物是由阴离子部分(A)可选地通过连接基(X)轭合到线性非糖类聚合物骨架(由大量单体单元R组成)上而形成的多阴离子物质。所得多阴离子线性聚合物具有重复单元的分子量范围分布，由此得到所期望的分子量分布的中值。所期望的是，分子量分布的中值范围是1,000-1,000,000，优选为10,000-600,000。单体单元优选为胺或酰胺部分，更优选为氨基酸部分。特别优选的单体单元是赖氨酸部分。从Sigma化学公司可购得具有不同分子量范围的聚-L-赖氨酸。阴离子部分A可直接或经各种官能连接基X而连接到线性聚合物骨架上的活性侧链基团上，官能连接基X例如是但不限于酯、酰胺、醚、硫醚、胺、脲、硫脲、甲氨酸酯和碳酸酯。可选的连接基X也可作为聚合物和阴离子部分A之间的间隔基，并可由烷基链(可选为取代的或分支的)，烷氧基、多烷氧基、烷硫基或多烷硫基链(可选为取代的)，或链烯基、多链烯基、炔基或多炔基链(可选为取代的)组成。合适的间隔基链包括式．(CH2)n-Z-(CH2)n-基团，其中Z是-CH2-,-CH=CH-,-C≡C-,-O-或-S-，而n是1-15的整数。按照本专利技术，线性聚合物骨架上至少有一个、并优选有相当数量的活性侧链基团具有共价键合其上的含有阴离子或阳离子的部分。该聚合物骨架的侧链末端可以是氨基或其它官能活性基团如OH、SH等，它们随后可与阴离子或阳离子部分反应。若聚合物骨架的侧链基团为胺基，则含有阴离子或阳离子的部分可以通过各种官能基包括酰胺和硫脲键而连接到聚合物骨架上。优选的可键合或连接到聚合物骨架的侧链基团上的舍有阴离子或阳离子的部分包括含有磺酸的部分，含有羧酸的部分(包括含有神经氨酸和唾液酸的部分以及含有经修饰的神经氨酸和唾液酸的部分)，含有硼酸的部分，含有磷酸和膦酸的部分(包括含有酯化磷酸和膦酸的部分)以及含有三甲基铵的部分。合适的可键合或连接到线性聚合物的氨基或其它侧链基团上的含有阴离子或阳离子的部分包括诸如以下基团(其中n为0或正整数，特别是n为0或1-20的整数)-NH(CH2)nSO3--(CH2)nSO3--Ar(SO3-)n-CH2CH(SO3-)COOH -CH(SO3-)CH2COOH -ArX(CH2)nSO3-X=O,S,NH-(CH2)nN+Me3-Ar(N+Me3)n-Ar(CH2N+Me3)n]]> -ArXP(=O)(OR)2X=O,CH2,CHF,CF2R=烷基，芳基，H,Na-ArXP(=O)(OR1)(NR2R3) X=O,CH2,CHF,CF2R1=烷基，芳基，H,NaR2、R3=烷基，芳基-Ar[P(=O)(OR)2]nR=烷基，芳基，H,Na n=1-3-Ar[B(OH)2]nn=1-3 -Ar[COOH]nn=1-3 按照本专利技术，除了上述基团外，各种含有神经氨酸或唾液酸的部分或含有已修饰的神经氨酸或唾液酸的部分也可键合或连接到侧链基团上。这些部分包括神经氨酸的各种N-和O-取代的衍生物，特别是N-和O-酰基衍生物如N-乙酰基，O-乙酰基和N-乙醇酰基衍生物，以及其中神经氨酸基团被修饰，特别是通过在4-位被氨基、酰胺基、氰基、叠氮基或胍基取代而修饰的部分。本专利技术的多离子聚合物可以用本领域技术人员熟知的标准化学方法制备。在下文的实施例部分中以举例方式描述了合适的方法。如前所述，已发现本专利技术的多离子聚合物显示出显著的抗病毒活性，特别是抗有包膜病毒的活性。因此，这些多离子聚合物可用于预防和治疗病毒感染，例如HIV1和HIV2以及其它有包膜病毒感染，包括DNA病毒如乙型肝炎病毒和RNA病毒包括黄病毒如丙型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒和日本脑炎病毒(JEV)。本专利技术的多离子聚合物也可用于对人流感病毒A和B，鼻病毒，冠状病毒，人副流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，人巨细胞病毒(CMV),EB病毒(EBV)，人乳头瘤病毒(HPV)，腺病毒，1型和2型单纯疱疹病毒(HSV)，麻疹病毒和水泡性口炎病毒(VSV)的预防和治疗中。因此，另一方面本专利技术提供了用于人或非人类动物的预防性或治疗性抗病毒治疗的药物或兽医组合物，它包含上文中已大致描述的多离子聚合物，以及至少一种药学上或兽医可接受的载体或稀释剂。这种组合物的配制是本领域技术人员所熟知的。合适的药学上可接受的载体和/或稀释剂包括所有任意的常规溶剂，分散介质，填充剂，固体载体，水溶液，涂层，抗细菌和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等。药物活性物质中这些介质和试剂的使用是本领域中熟知的，这在诸如Remington药物科学，第18版，Mack出版公司，宾西法尼亚，美国中进行了描述。除了与活性成分不相容的任何常规介质或试剂以外，其它均可考虑用于本专利技术的药物组合物中。也可在该组合物中加入辅助活性成分。为了易于给药和使剂量均匀，尤为有利的是以剂量单位形式配制组合物。本文中所用的剂量单位形式是指适合作为单位剂量而用于要进行治疗的病人的物理分散单元；每个单元含有计算好能产生预期治疗效果的预定量的活性成分和所需的药物载体和/或稀释剂。本专利技术的新的剂量单位形式的规格取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗病毒化合物，它包含具有多个侧链基团的线性非糖类聚合物，其中所述侧链基团中至少有一个具有键合或连接到其上的含有阴离子或阳离子的部分。

【技术特征摘要】
AU 1996-7-17 PO10431．一种抗病毒化合物，它包含具有多个侧链基团的线性非糖类聚合物，其中所述侧链基团中至少有一个具有键合或连接到其上的含有阴离子或阳离子的部分。2．按照权利要求1的化合物，它包含通式Ⅰ的线性聚合物其中R是形成线性聚合物骨架的非糖类单体单元；X是可选的单体单元R的侧链基团上的连接基；和A是含有阴离子的部分。3．按照权利要求2的化合物，其中所述线性聚合物的分子量分布的中值范围是1,000-1,000,000。4．按照权利要求3的化合物，其中所述分子量分布的中值范围是10,000-600,000。5．按照权利要求2的化合物，其中所述单体单元R是胺或酰胺部分。6．按照权利要求5的化合物，其中所述单体单元R是赖氨酸或其它。7．按照权利要求2的化合物，其中所述连接基X，当存在时，是选自下列成员的官能连接基酯，酰胺，醚，硫醚，胺，脲，硫脲，甲氨酸酯和碳酸酯。8．按照权利要求2的化合物，其中所述连接基X，当存在时，是选自下列成员的间隔基可选地被取代或分支的烷基链；可选地被取代的烷氧基、多烷氧基、烷硫基或多烷硫基链；可选地被取代的链烯基、多链烯基、炔基或多炔基链；以及式-(CH2)n-2-(CH2)n-基团，其中C是-CH2-,-CH=CH-,-C≡C-,-O-或-S-，而n是1-15的整数。9．按照权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述含有阴离子或阳离子的部分通过酰胺或硫脲键而键合到所述线性聚合物的胺、巯基、羟基或其它活性官能侧链基团上。10．按照权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述含有阴离子的部分选自下列成员含有磺酸的部分，含有羧酸的部分(包括含有神经氨酸和唾液酸的部分，以及含有经修饰的神经氨酸和唾液酸的部分)，含有硼酸的部分，以及含有磷酸和膦酸的部分(包括含有酯化磷酸和膦酸的部分)。11．按照权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中键合到氨基或其它活性官能侧链基团上的部分选自下列基团，其中n为0或正整数-NH(CH2)nS03--(CH2)nSO3--Ar(SO3-)n-CH2CH(SO3-)COOH -CH(SO3-)CH2CO...

【专利技术属性】
技术研发人员：BR马修斯，G霍兰，
申请(专利权)人：生物分子研究所，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]