取代的吲哚链烷酸制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗由糖尿病所致的慢性并发症的取代的吲哚链烷酸。还公开了包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗的方法、以及它们的合成方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
取代的吲哚链烷酸的制作方法专利技术的背景醛糖还原酶抑制剂(ARIs)用于治疗糖尿病并发症的用途是众所周知的。这些并发症是由于组织如神经、肾、视网膜和晶状体中的血糖水平升高而引起的，升高的血糖进入多羟基化合物途径并通过醛糖还原酶被转化为山梨糖醇。由于山梨糖醇不能容易地穿过细胞膜，因此它在某些细胞内部蓄积导致渗透压改变、吡啶核苷酸的氧化还原状态的改变(即NADH/NAD+比例增加)和胞内的肌醇耗尽。这些与糖尿病的并发症相关的生化改变可通过醛糖还原酶的抑制剂来控制。醛糖还原酶抑制剂用于治疗糖尿病并发症的用途已经得到广泛评述，参见(a)《糖尿病》教科书，第二版；Pickup,J.C.和Williams,G.(Eds.)；Blackwell科学，Boston,MA 1997.；(b)Larson,E.R.；Lipinski,C.A.和Sarges,R.,《医学研究评论》1988,8(2),159-198；(c)Dvornik,D.《醛糖还原酶抑制剂》Porte,D.(ed)，生物医学信息公司，纽约，NY.Mc Graw Hill 1987；(d)Petrash,J.M.,Tarle,I.,Wil本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式为如下的化合物： ＊＊＊ 其中 Ａ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基，它可用Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基取代或未取代或用卤素单基取代或双取代； Ｚ为可用Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基取代或未取代的一个键、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基； Ｒ↓［１］为氢、具有１－６个碳原子的烷基、卤素、２－吡啶基、３－吡啶基或４－吡啶基、或苯基，其中苯基或吡啶基可用选自卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、硝基、氨基、或者单或双（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基的三个基团取代或不取代； Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［...

【技术特征摘要】
US 1998-3-31 60/080,1431．一种式为如下的化合物 其中A为C1-C4亚烷基，它可用C1-C2烷基取代或未取代或用卤素单基取代或双取代；Z为可用C1-C2烷基取代或未取代的一个键、O、S、C(O)NH或C1-C3亚烷基；R1为氢、具有1-6个碳原子的烷基、卤素、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、或苯基，其中苯基或吡啶基可用选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或不取代；R2、R3、R4和R5各自分别为氢、卤素、硝基或带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)；OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2N(R7)2、C(O)N(R7)2、或N(R7)2，其中每个R7分别为氢、带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)或苄基，其中苯基部分可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或不取代；苯基或杂芳基，例如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每个苯基或杂芳基可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或不取代；苯氧基，其中苯基部分可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代；或者具有下式的基团 其中J为一种键、CH2、氧或氮；且每个r分别为2或3；R6为羟基或前体药物基团；Ra为氢、(C1-C6)烷基、一氟或三氟甲基；以及Ar代表苯基，它可用分别选自卤素、带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7或N(R7)2的5个基团取代或不取代，其中R7为氢、带有1-6个碳原子的烷基(它可用一个或多个卤素取代)或苄基，其苯基部分可用分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和单或双(C1-C6)烷基氨基的三个基团取代或不取代；或者可用苯并缩合的苯基，其中苯并可用卤素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)链烷醇基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫代、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)烷基磺酰基中的一种或两种取代或不取代；5节杂环，此环含有一个氮、一个氧或一个硫、两个氮(其中一个氮可被氧或硫取代)、或者三个氮(其中一个氮可被氧或硫取代)；被一个或两个氟基、氯基、(C1-C6)烷基或苯基取代的所述5节杂环；或者用苯并缩合的所述5节杂环；或被吡啶基、呋喃基或噻吩基中的一种取代的所述5节杂环；所述苯基或苯并可被下列基团取代碘基、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)链烷醇基中的一种；氟基、氯基、溴基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、三氟甲氧基、三氟甲基硫、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)磺酰基或三氟甲基中的一种或两种；或者两个氟基或者两个含一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基的三氟甲基；或者一个或优选两个氟基和一个三氟甲基；或者三个氟基；所述吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上可被氟基、氯基、溴基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代或未取代；6节杂环，此环含有一个或三个氮原子、或者一个或两个氮原子和一个氧或一个硫；被一个或两个(C1-C6)烷基或苯基取代的上述6节杂环；或者用苯并缩合的上述6节杂环；或被吡啶基、呋喃基或噻吩基中的一种取代的上述6节杂环；该苯基或苯并可被下列基团取代碘基或三氟甲基硫代中的一种；氟基、氯基、溴基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)磺酰基或三氟甲基中的一种或两种；上述吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上可被氟基、氯基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代或未取代；上述苯并缩合的5节或6节杂环，该杂环在其5节或6节杂环上可被氟基、氯基、溴基、甲氧基或三氟甲基中的一种取代；噁唑或噻唑，该噁唑或噻唑与含一个或两个氮原子的6节芳基、噻吩或呋喃进行了缩合，其中每一个都可被氟基、氯基、溴基、三氟甲基、甲基硫代或甲基亚硫酰基取代或未取代；咪唑吡啶或三唑吡啶，它们可被三氟甲基、三氟甲基硫代、溴基或(C1-C6)烷氧基中的一种、或者氟基或氯基两种取代或未取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，它们可被氟基、氯基或三氟甲基中的一种取代或未取代；噻吩并三唑，它可被氯基或三氟甲基中的一种取代或未取代；萘噻唑；萘噁唑；或噻吩并异噻唑。2．根据权利要求1的化合物，其中Ar为芳基或杂芳基，它们每一个都可被分别选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基和硝基的四个基团取代。3．根据权利要求1的化合物，其中Ar为取代的式Ⅱ苯基或取代的式Ⅲ苯并噻唑 其中R8、R8’、R9、R9’、R10、R11、R12、R13和R14分另为氢、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。4．根据权利要求3的化合物，其中A为亚甲基和Z为一种键。5．根据权利要求3的化合物，其中Ra为氢和Z为一种键。6．根据权利要求3的化合物，其中A为亚甲基、Ra为氢、Z为一种键。7．根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔L琼斯，大卫冈恩，约翰霍华德琼斯，迈克尔C万赞特，
申请(专利权)人：药品发现学会公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]