抑制MRP1的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，它用于抑制抗药性肿瘤，其中抗药性部分或全部由ＭＲＰ１带来。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抑制mrp1的方法除了外科手术和放射性治疗外，对于许多癌症，化学治疗方法始终是有效的治疗方法。事实上，目前某些种类的癌症被认为可通过化学治疗治愈，包括霍奇金(Hodgkin)疾病、大细胞淋巴癌、急性淋巴细胞白血病、睾丸癌和早期乳腺癌。其它癌症，例如卵巢癌、小细胞肺和晚期乳腺癌，尽管还不能治愈，但结合化学治疗显示积极的效果。在癌症治疗中最重要的未解决问题之一是抗药性。在选择对单个细胞毒性药物的抗药性后，细胞会变得对具有不同结构和细胞目标的药物，例如烷基化剂、抗代谢药物、激素、含铂药物和天然产物具有全面抗药性，该现象称为多药物抗药性(MDR)。在某些类型的细胞中，该抗药性是固有的，而在其它种类中，例如小细胞肺癌，它通常是后天的。该抗药性已知是多因素的，由至少两种蛋白质带来170kDaPglycopro tein(MDR1)和最近鉴定的190kDa多药物抗药性蛋白质(MRP1)。虽然MDR1和MRP1都属于运输蛋白质的ATP结合盒样总科，但它们在结构上是非常不同的，带有低于15％的氨基酸同源性。尽管两种蛋白质的结构分歧，直至1994人们仍不知道在MDR1和MRP1细胞系的抗药性类型中的一致差异。然而，MRP1的联合或不足和对特定溶癌药物的抗药性是已知的，参见Cole等，“多药物抗药性MRP转染的人体肿瘤细胞的药理学表征”，Cancer Research，545902-5910。阿霉素、柔红霉素、表柔比星、长春新碱和依托伯苷是MRP1的酶作用物，即MRP1能够结合这些溶癌药物，将它们由作用位置，细胞的核和外部移走，重新分布。Id.和Marquardt,D.,和Center,M.S.,Cancer Research,523157,1992。阿霉素、柔红霉素和表柔比星是溶癌药物的蒽环类抗生素，它们是链霉菌的不同菌株的分离物，通过抑制核酸合成起作用。这些药物用于治疗骨骼、卵巢、膀胱、甲状腺和尤其是乳腺肿瘤。它们还用于治疗急性成淋巴细胞和成髓细胞白血病、肾胚胎瘤、成神经细胞瘤、软组织肉瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤和支气管癌。长春新碱，溶癌药物的长春花生物碱种类的成员，是常见开花的药草，长春花植物(Vinca rosea Linn)的提取物，长春新碱作用的机理仍在研究中，蛤与在丝分裂纺锤体中抑制微管形成有关。长春新碱用于治疗急性白血病、霍奇金疾病、非霍奇金恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤和肾胚胎瘤。依托伯苷，溶癌药物的表鬼臼毒素种类的成员是鬼臼毒素的半合成衍生物。依托伯苷用作拓扑异构酶抑制剂，和用于治疗睾丸和肺的肿瘤。人们目前仍不知道是什么决定了一个细胞系将以MDR1和MRP1机理获得抗药性。由于这些运输因子的组织特异性和/或在其中一个机理是占优势或排他的情况下，具有不同于其它的一种选择性抑制剂是有用的。此外，当给药是蛋白质的酶作用物的药物时，有利的是共同给药一种药物，它是蛋白质的选择性抑制剂。因此，人们需要提供用作MDR1和MRP1的选择性抑制剂。本专利技术涉及式Ⅰ的化合物 其中R是H、COR1、SO2R2或下式的部分 R1是C1-C4烷基、芳基、取代芳基、呋喃基、吲哚基、噻吩甲基、5-甲基异噁唑基、NHR4或CHR5OR6；R2是3，5-二甲基异噁唑基或苯基，其中苯基选择性地被硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烷酰基、羰基(C1-C4烷氧基)或氨基(C1-C4烷基)取代一次；R3是苯基，其中苯基选择性地被三氟甲基或N-乙酰基氨基取代一次；R4是H、C1-C6烷基或苯基，其中选择性地被硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烷酰基、羰基(C1-C4烷氧基)或氨基(C1-C4烷基)取代一次；R5是H、C1-C4烷基或苯基；和R6是苯基或乙酰基；或其可药用的盐或溶剂化物。本专利技术还涉及在哺乳动物中抑制MRP1的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物。在另一实施方案中，本专利技术涉及在哺乳动物中抑制抵抗的肿瘤或易受抵抗的肿瘤的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物，并结合有效量的溶癌药物。本专利技术还涉及药物组合物，其含有式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物，结合一种或多种溶癌药物、可药用载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术基于发现一个选择组的化合物，式Ⅰ的化合物是多药物抗药性蛋白质(MRP1)的选择性抑制剂，因此在抵抗的肿瘤或易受抵抗的肿瘤中用于治疗MRP1带有的多药物抗药性。涉及MRP1的术语“抑制”和“抑制的MRP1”是指阻止、减轻、改善、停止、抑制、延缓或逆转MRP1将溶癌药物由作用的溶癌位置，最常见的是细胞的肿瘤核和外部重新分布的进程和降低其能力。用于本文的术语“有效量的式Ⅰ化合物”是指本专利技术的化合物能够抑制MRP1的数量。术语“有效量的溶癌药物”是指能够抑制肿瘤、抵抗等的溶癌药物的数量。术语“抑制抵抗的肿瘤或易受抵抗的肿瘤”是指阻止、停止、抑制、延缓或逆转抵抗的肿瘤和/或易受抵抗的肿瘤的进程、降低其生长或杀死。术语“抵抗的肿瘤”是指肿瘤，它抵抗化学治疗，其中抵抗部分地或全部地由MRP1带有。该肿瘤包括，但不限于，膀胱、骨骼、乳腺、肺(小细胞)、睾丸和甲状腺的肿瘤，还包括更具体类型的癌症，例如，但不限于，急性成淋巴细胞和成髓细胞白血病、肾胚胎肿瘤、成神经细胞瘤、软组织肉瘤、霍奇金和非霍奇金肿瘤和支气管癌。“易受抵抗的”肿瘤是指肿瘤，其中抵抗性不是固有的或目前存在的，但可以在化学治疗后由MRP1产生。因此，本专利技术的方法包括预防和治疗给药式Ⅰ的化合物。术语“化学治疗”是指使用一种或多种溶癌药物，其中至少一种溶癌药物是MRP1的酶作用物。“MRP1的酶作用物”是指溶癌药物，它结合MRP1，被由溶癌药物作用的位置，(肿瘤核)和细胞外部重新分布，因而使得治疗失效。术语“处理”具有它们通常的含义，其包括防止、阻止、减轻、改善、停止、抑制、延缓或逆转在多药物抗药性肿瘤中由抗药性产生的MRP1的进行或降低其严重程度。式Ⅰ化合物含有至少2个手性中心，它位于二氢化茚环系的1和2位。具有绝对R，R或S，S立体化学的对映体包含在本专利技术的范围内。即在二氢化茚环的1和2位的取代基具有彼此反式的相互关系的式Ⅰ化合物包含在本专利技术的范围内。在本专利技术的通式中，一般的化学术语具有其通常的含义。例如，术语“C1-C3烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。术语“C1-C4烷基”包括C1-C3烷基，还涉及丁基、环丁基、异丁基和叔丁基。术语“C1-C6烷基”包括C1-C4烷基，还包括含有5或6个碳原子的单价直链、支链或环状饱和烃链，包括，但不限于，环戊基、戊基、己基、环己基等。术语“C2-C4链烷酰基”是指通过羰基连接的C1-C3烷基。术语“C1-C4烷氧基”是指通过氧原子连接的C1-C4烷基。术语“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。术语“芳基”是指苯基、苄基和萘基。术语“取代的芳基”是指苯基、苄基和萘基，它们分别被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素对位取代或被C1-C4烷氧基分别取代3次。用于本文的术语“氨基保护基团”是指在化合物上的其它官能团反应时通常用于阻断或保护氨基官能团的氨基的取代基。该氨基保护基团的实例包括甲酰基、三苯甲基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊ Ⅰ；其中：Ｒ是Ｈ、ＣＯＲ↑［１］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］或下式的部分：＊＊＊；Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基、取代芳基、呋喃基、吲哚基、噻吩甲基、５－甲基异＊唑基、ＮＨＲ↑［４］或ＣＨ Ｒ↑［５］ＯＲ↑［６］；Ｒ↑［２］是３，５－二甲基异＊唑基或苯基，其中苯基任选地被硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、三氟甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烷酰基、羰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基）或氨基（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］烷基）取代一次；Ｒ↑［３］是苯基，其中苯基任选地被三氟甲基或Ｎ－乙酰基氨基取代一次；Ｒ↑［４］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苯基，其中苯基任选地被硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、三氟甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４ ］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烷酰基、羰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基）或氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）取代一次；Ｒ↑［５］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苯基；和Ｒ↑［６］是苯基或乙酰基；或其可药用的盐或溶剂化物。

【技术特征摘要】
US 1998-4-8 60/081,0881．式Ⅰ的化合物 其中R是H、COR1、SO2R2或下式的部分 R1是C1-C4烷基、芳基、取代芳基、呋喃基、吲哚基、噻吩甲基、5-甲基异噁唑基、NHR4或CHR5OR6；R2是3，5-二甲基异噁唑基或苯基，其中苯基任选地被硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烷酰基、羰基(C1-C4烷氧基)或氨基(C1-C4烷基)取代一次；R3是苯基，其中苯基任选地被三氟甲基或N-乙酰基氨基取代一次；R4是H、C1-C6烷基或苯基，其中苯基任选地被硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烷酰基、羰基(C1-C4烷氧基)或氨基(C1-C4烷基)取代一次；R5是H、C1-C4烷基或苯基；和R6是苯基或乙酰基；或其可药用的盐或溶剂化物。2．权利要求1的化合物，其中R是COR1’R1是3,4,5-三甲氧基苯基。3．抑制哺乳动物MRP1的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的式Ⅰ化合物 其中R是H、COR1、SO2R2或下式的部分 R1是C1-C4烷基、芳基、取代芳基、呋喃基、吲哚基、噻吩甲基、5-甲基异噁唑基、NHR4或CHR5OR6；R2是3，5-二甲基异噁唑基或苯基，其中苯基任选地被硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烷酰基、羰基(C1-C4烷氧基)或氨基(C1-C4烷基)取代一次；R3是苯基，其中苯基任选地被三氟甲基或N-乙酰基氨基取代一次；R4是H、C1-C6烷基或苯基，其中苯基任选地被硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烷酰基、羰基(C1-C4烷氧基)或氨基(C1-C4烷基)取代一次；R5是H、C1-C4烷基或苯基；和R6是苯基或乙酰基；或其可药用的盐或溶剂化物。4．权利要求2的方法，其中哺乳动物是人体。5．权利要求4的方法，其中式Ⅰ化合物是其中R是COR1R1是3,4,5-三甲氧基苯基的化合物。6．抑制哺乳动物抗药性肿瘤或易受抗药性的肿瘤的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的式Ⅰ化合物 其中R是H、COR1、SO2R2或下式的部分 R1是C1-C4烷基、芳基、取代芳基、呋喃基、吲哚基、噻吩甲基、5-甲基异噁唑基、NHR4或CHR5OR6；R2是3，5-二甲基异噁唑基或苯基，其中苯基任选地被硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烷酰基、羰基(C1-C4烷氧基)或氨基(C1-C4烷基)取代一次；R3是苯基，其中苯基任选地被三氟甲基或N-乙酰基氨基取代一次；R4是H、C1-C6烷基或苯基，其中苯基任选地被硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烷酰基、羰基(C1-C4烷氧基)或氨基(C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM格鲁博，SP霍林舍德，BH诺尔曼，JW威尔逊，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]