瑞波西汀与吲哚洛尔的新的药物组合制造技术

治疗患者的方法，该患者正在经历选自下列的症状：抑郁、一般性焦虑（ＧＡＤ）、成瘾症、注意力欠缺性活动过强症（ＡＤＨＤ）和焦虑症，焦虑症包括强迫性观念与行为症（ＯＣＤ）、恐慌症（ＰＤ）、社会恐怖症（ＳＰ）。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术描述了应当提供快速起效、迅速开始缓解若干神经系统病症的新疗法，它涉及药物瑞波西汀与药物吲哚洛尔结合给药。背景在二十世纪六十年代早期，三环抗抑郁剂的引入带来了神经精神病学病症治疗的重大进展。随着三环类的引入，反应性和内源性抑郁症在以前被诊断为预后不良，现已变得易于控制了，患者和社会整体所需付出的代价小多了。早期的三环化合物是所有在突触间隙中释放的儿茶酚胺的再摄取抑制剂，因此导致多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和血清素(5-羟基色胺=5-HT)作用的延长和加强。缺乏选择性也导致不良的副作用，特别是对乙酰胆碱(尤其是毒蕈碱组分)和组胺介导的神经传递。由于这些所不需要的药效活性，认知损伤、镇静、尿道与胃肠道紊乱、眼内压升高是这些化合物临床应用的限制因素，经常需要中止治疗。最值得忧虑的是这类药物的心毒性和原致惊厥活性。最近，已经引入了血清素的选择性再摄取抑制剂(SSRI)，具有一定的优点，即更少副作用而功效没有丧失。专利技术概述这里，我们介绍一个令人惊奇的发现，当将药物吲哚洛尔与来自所谓的去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NARI)的新型抗抑郁剂的一种药物并行地对患者给药时，这种药物的组合以惊人的速度发挥作用，缓解抑郁症的症状，可用于治疗其他中枢神经系统病症的症状，包括但不仅是一般性焦虑、成瘾症、注意力欠缺性活动过强症(ADHD)、强迫性观念与行为症(OCD)等焦虑症、恐慌症(PD)、社会恐怖症(SP)等。一种特别优选的NARI是瑞波西汀。瑞波西汀(reboxetine)是化学名为2-(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基)-吗啉的药物物质及其药学上可接受的盐的属名。瑞波西汀可以是一种游离碱，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明显影响该物质的药学活性的其他任何药学上可接受的盐。吲哚洛尔(pindolol)的化学名是1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇；4-[2-羟基-3-(异丙氨基)-丙氧基]吲哚；吲哚洛尔。吲哚洛尔描述在美国专利3471515，引用在此作为参考文献，加工步骤描述在瑞士专利469002和472404，已转让给Sandoz公司、即现在的Novartis公司，全部文献引用在此作为参考文献。它的商标为VISKEN。本专利技术提供了瑞波西汀与吲哚洛尔的并行给药。瑞波西汀和吲哚洛尔的剂量可以分别测量。这两种药物以单一的混合药剂给药或者分别给药。它们可以在相同或不同的时间给药，只要这两种药物在患者体内同时存在24小时以上。优选将这两种药物相伴地并行地对患者给药，给药时间相同或大致相同，相差在约5、10或30分钟内，或者它们可以在彼此相差1、2、3、4、5、6、8、10、12、18或约24小时或几分钟或几小时的一部分内给药。相伴或并行给药指患者在服用一种药物后约5分钟内服用另一种药物。因为这里的目的是为患者提供快速的症状缓解，因此在多数情况下，当治疗开始时，这两种药物对患者的给药时间相互接近，通常为并行的；各药物的给药时间可以并不重要。优选的瑞波西汀剂量范围是4至10mg每名患者每天，更优选的剂量是6至8mg或8至10mg每名患者每天，这因患者而异，每日两次(b.i.d.)。瑞波西汀应当与吲哚洛尔并行地对患者给药。优选的吲哚洛尔剂量范围是10至60mg每名患者每天，更优选的剂量是10mg每名患者每天，这因患者而异，每日两次(b.i.d.)。优选地如上所述，吲哚洛尔应当与瑞波西汀并行给药。专利技术的附加说明和优选实施方式的说明瑞波西汀是化学名为2-(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基)-吗啉的药物物质及其药学上可接受的盐的属名。瑞波西汀可以是一种游离碱，或者它可以包括瑞波西汀甲磺酸酯或不明显影响该物质的药学活性的其他任何药学上可接受的盐。瑞波西汀和合成方法描述在Melloni等的1980年10月21日公布的U.S.4229449，引用在此作为参考文献，制备方法描述在Melloni等的1991年11月26日公布的U.S.5068433和1995年2月21日公布的U.S.5391735，二者都引用在此作为参考。瑞波西汀也可以是已知商品，商标为EDRONAXTM。US 4229449第18栏第33-66行所述药物组合物和给药方法具体地引用在此作为参考文献。每天两次给药是目前的制剂所优选的。瑞波西汀起到抗抑郁剂的作用。抗抑郁剂经常分为几类或几“代”。第一代抗抑郁剂通常是三环抗抑郁剂，例如马普替林，它影响各种神经递质系统，并且与多种不良副作用有关。第二代抗抑郁剂例如米安色林、米尔塔扎平和曲唑酮，多半缺乏抗胆碱能作用，而且它们的抗肾上腺素和抗组胺作用更弱。这些与第三代抗抑郁剂(例如SSRI、伊沙匹降、维洛沙秦、瑞波西汀、安非他酮)形成反差，后者仅介导抑郁症的三种主要神经递质(5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺)系统之一，并且它们不影响毒蕈碱、组胺和肾上腺素能脑系统。Svestka,J.“第3、第4和第5代抗抑郁剂”《捷克精神病学》1994(2)；90(1):3-19(捷克)。不过，瑞波西汀不象多数抗抑郁剂那样发挥作用。与三环抗抑郁剂、甚至选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)不同的是，瑞波西汀在8-OH-DPAT低温试验中是无效的，这说明瑞波西汀不是选择性血清素再摄取抑制剂，而是对去甲肾上腺素能神经具有选择性的。因此，瑞波西汀不是SSRI，而被认为是新颖的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)。Leonard-BE“抑郁症基础模型中的去甲肾上腺素”《欧洲神经精神病药理学》1997(4)；7增刊1:S11-6；讨论S71-3。与多数药物不同的是，瑞波西汀是高度选择性的去甲肾上腺素摄取抑制剂，仅具有最低限度的血清素摄取抑制活性，没有多巴胺摄取抑制活性。该化合物在不同的动物模型中仅显示微弱的或者没有抗胆碱能活性，缺乏单胺氧化酶(MAO)抑制活性。瑞波西汀效力高，起效快。我们的研究显示，瑞波西汀具有有效的抗利血平活性，结合了经典的三环抗抑郁剂对去甲肾上腺素再摄取的抑制性质与使β-肾上腺素能受体功能脱敏的能力，在毒蕈碱胆碱能与α-肾上腺素能受体之间不显示任何可感知的相互作用。而且，瑞波西汀比其他三环抗抑郁剂显示较少消除迷走神经作用的活性。尽管瑞波西汀具有其所固有的快速作用，从药物的给药时间到药物提供对患者的症状缓解仍然存在“滞后”或延迟。药物给药与其发挥缓解抑郁作用之间长达几天甚至几周，这可能对患者是毁灭性的。患者可能得出药物无效的结论，而停止服药，因此快速开始发挥活性对这种类型的治疗来说是至关重要的。我们已经发现，吲哚洛尔与瑞波西汀的组合高效缓解精神病学病症，而开始发挥活性的延迟最小。吲哚洛尔是1-(1H-吲哚-4-基氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇；4-[2-羟基-3-(异丙氨基)-丙氧基]吲哚；吲哚心安的属名。吲哚洛尔描述在美国专利3471515，引用在此作为参考文献，加工步骤描述在瑞士专利469002和472404，已转让给Sandoz公司、即现在的Novartis公司，全部文献引用在此作为参考文献。它的商标为VISKEN。用于治疗所有这里所述病症的剂量可以在上下文中找到。瑞波西汀是可被充分耐受的，具有较宽的安全范围，给药的剂量范围可以是约1至超过40mg活性成分/kg。本文档来自技高网...

【技术保护点】
瑞波西汀与吲哚洛尔的单一剂型。

【技术特征摘要】
US 1998-5-8 60/084,8601.瑞波西汀与吲哚洛尔的单一剂型。2.权利要求1的单剂，其中该剂型是片剂、硬或软胶囊或caplet。3.权利要求1的单剂，其中瑞波西汀的量是5mg，吲哚洛尔的量是7.5mg。4.治疗患者的方法，该患者正在经历选自下列的症状抑郁、一般性焦虑症(GAD)、成瘾症、注意力欠缺性活动过强症(ADHD)和焦虑症，焦虑症包括强迫性观念与行为症(OCD)、恐慌症(PD)、社会恐怖症(SP)，该方法包括将治疗有效的无毒剂量的吲哚洛尔、其衍生物和或其药学上可接受的盐对患者给药，和将治疗有效的无毒剂量的一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、其衍生物和或其药学上可接受的盐对患者给药。5.根据权利要求4的治疗患者的方法，其中该去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)是瑞波西汀。6.根据权利要求5的治疗患者的方法，其中吲哚洛尔制剂的给药是在瑞波西汀制剂的给药24小时内进行的。7.权利要求6的方法，其中吲哚洛尔是在瑞波西汀给药12小时内给药的。8.权利要求7的方法，其中吲哚洛尔是在瑞波西汀给药6小时内给药的。9.权利要求8的方法，其中吲哚洛尔是在瑞波西汀给药3小时内给药的。10.权利要求9的方法，其中吲哚洛尔是在瑞波西汀给药1小时内给药的。11.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：DP泰勒，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]