用作广效性抗菌剂的水溶性唑类(一)制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术是关于新颖的下式（Ⅰ）化合物，其Ｎ－氧化物形式，药学上可接受的加成盐及立体化学异构物形式，其中Ｌ表示下式基团（ａ）－（ｆ）；其中各Ａｌｋ独立表示视情况经取代Ｃ↓［１－６］烷二基；ｎ为１、２或３；Ｙ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［２］；Ｒ↑［１］表示氢、芳基、Ｈｅｔ↑［１］或视情况经取代的Ｃ↓［１－６］烷基；各Ｒ↑［２］独立表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基；或若Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］连接至相同氮原子，则其可一起采用以形成杂环基；或其可一起采用以形成叠氮基；各Ｒ↑［３］独立表示氢、羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基；芳基表示苯基、萘基、１，２，３，４－四氢萘基、茚基或氢茚基；各该芳基可视情况经取代；Ｈｅｔ↑［１］表示视情况经取代的单环状或双环状杂环基；Ｈｅｔ↑［２］是与Ｈｅｔ↑［１］相同，且亦可为哌嗪基、高哌嗪基、１，４－二氧陆环基、吗啉基、硫吗啉基；Ｒ↑［６］表示氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［７］表示氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↑［６］与Ｒ↑［７］一起采用以形成式－Ｎ＝ＣＨ－（ｉ），－ＣＨ＝Ｎ－（ｉｉ），－ＣＨ＝ＣＨ－（ｉｉｉ），－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］（ｉｖ）的二价基团，其中在基团（ｉ）与（ｉｉ）中的一个氢原子，可被Ｃ↓［１－４］烷基取代，而在基团（ｉｉｉ）与（ｉｖ）中的一或多个氢原子，可被Ｃ↓［１－４］烷基取代；Ｄ表示经三取代的１，３－二氧戊环衍生物；作为抗真菌剂；其制备方法，含有它们的组合物，及其作为医药的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于作为广效抗真菌剂的水溶性唑类，及其制法；还进一步关于包含那些化合物的组合物，以及其作为医药的用途。在人体中的全身真菌感染，于温带国家中是相对较少，但许多可变成病原的真菌通常共生于身体中，或常见于环境中。过去数十年已在全世界上目击许多威胁生命的全身真菌感染的渐增发生率，且其目前是代表对许多容易感染的病人，特别是已经住院者之一项主要威胁。大部分增加可归因于受到免疫伤害的病人的经改善存活率，及抗微生物剂的慢性使用。再者，许多常见真菌感染的典型植物区是，亦正在改变中，且这正在提出一项渐增重要性的流行病学挑战。处于最大风险下的病人，是包括具有受伤害的免疫功能者，无论是直接由于来自细胞毒素药物的免疫抑制或HIV感染，或其他致衰弱疾病，辟如癌症、急性白血病，侵入性外科技术或长期曝露至抗微生物剂的续发所造成。于人体中的最常见全身真菌感染，是为念珠菌病、麦菌病、组织浆菌病、球微菌病、副球微菌病、芽生菌病及囊球菌球。抗真菌剂，辟如酮康唑(ketoconazole)、依康唑(itraconazole)及氟康唑(fluconazole)，是在免疫受到伤害的病人中，用于治疗与预防全身真菌感染。但是，关于真菌对一些此等药剂抗药性的顾虑正在增加中，尤其是对于具有相对较狭窄效用范围者，例如氟康唑。更糟的是，在医学界中明了约40％患有严重全身真菌感染的人们，几乎不或一点也不能够接受通过口服的药疗法。此种情况是由于此种病人是呈昏迷或患有严重胃轻瘫的事实所致。因此，将很难以静脉内方式投药的不溶性或节制性地可溶性抗真菌剂，辟如依康唑，使用在此族群的病人中，是受到严重阻碍。甲霉菌病的治疗，亦可良好地使用有效水溶性抗真菌剂进行。长久以来一直想要通过爪甲途径治疗甲霉菌病。于是产生的问题，是为确保抗真菌剂将穿透及位于指甲下方。Mertin与Lippold(J.Pharm.Pharmacol.(1997),49,30-40)述及为筛选局部涂敷至指甲面的药物，主要必须注意化合物的水溶解度。经过指甲的最大通量，是通过增加抗真菌剂的水溶解度而被有利地影响。当然，通过爪甲途径治疗甲霉菌病的功效，亦依抗真菌剂的功效而定。因此，仍需要新颖抗真菌剂，较佳为广效抗真菌剂，对其现无抗药性，并可以静脉内方式或通过爪甲投药。此抗真菌剂较佳亦应可以适于口服的医药组合物取得。这使得医师能够在病人已从需要静脉内或通过爪甲投予该药物的状态恢复后，继续使用相同药物治疗。US-4,267,179揭示可作为抗真菌剂使用的(4-苯基哌嗪-1-基-芳氧基-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-甲基-1H-咪唑与1H-1,2,4-三唑的杂环族衍生物。该专利涵盖依康唑，以全世界为基楚，其可以广效抗真菌剂取得。WO 93/19061揭示依康唑的[2R-[2α,4α,4(R*)]],[2R-[2α,4α,4(S*)]],[2S-[2α,4α,4(S*)]]及[2S-[2α,4α,4(R*)]]立体特异性异构物，据说其比个别非对映异构物混合物具有较大水溶解度。WO 95/19983揭示[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧基-甲基]-1,3-二氧戊环-2-基]甲基]-1H-咪唑与1H-1,2,4-三唑的衍生物，其在结构上与一些本专利技术的化合物有关联，据说其是为水溶性抗微生物剂。WO 95/17407揭示四氢呋喃抗真菌剂，而WO 96/38443与WO97/00255亦如此。后述两件公告是揭示四氢呋喃抗真菌剂，据说其是为可溶性及/或可悬浮于适合静脉内投药的水性介质中，其含有于活体内立即可转化成羟基的取代基。Saksena等人，在Bioorganic & Mddicinal Chemistry Letters(1995),5(2),127-132中，揭示一些以四氢呋喃为基础的唑类抗真菌剂，辟如(3R-顺式)-4-[4-[4-(4-[[5-(2,4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-(二甲氨基)乙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。Saksena等人报告该唑类，当与SCH51048比较时，作为抗真菌剂，是具有远为较低的活性。令人意外的是，本专利技术的化合物是为具有良好水溶解度的有效的广效抗真菌剂。本专利技术是关于下式化合物 其N-氧化物形式，药学上可接受的加成盐，及立体化学异构物形式，其中L表示下式基团 其中各Alk独立表示C1-6烷二基，视情况被羟基或C1-4烷氧基取代；各n独立为1、2或3；Y表示O、S或NR2；各R1独立表示氢、芳基、Het1或C1-6烷基，此烷基是视情况被一、二或三个取代基取代，取代基各独立选自卤素、羟基、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(芳基)氨基、单-或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰氨基、苄氧羰基氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧羰基、胍基、芳基或Het2；各R2独立表示氢或C1-6烷基；或若R1与R2连接至相同氮原子，则其可一起采用，以形成杂环基，选自吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；该杂环基可视情况被C1-4烷基、芳基、Het2、芳基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代；或其可一起采用以形成叠氮基；各R3独立表示氢、羟基或C1-4烷氧基；芳基表示苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基或氢茚基；各该芳基可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1表示单环状或双环状杂环基；该单环状杂环基是选自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氢吡喃基、咪唑基、二氢咪唑基、四氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、四氢噁唑基、异噁唑基、吡咯基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫戊环基、二氧戊环基；该双环状杂环基是选自喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢噻喃基、2H-色烯基、1,4-苯并二氧陆环基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；其中各该单-或双环状杂环可视情况被一个或于可能的情况下为多个取代基取代，取代基是选自卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基，Het2是与Het1相同，且亦可为单本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物 ＊＊＊ 其Ｎ－氧化物形式，药学上可接受的加成盐，或立体化学异构物形式， 其中 Ｌ表示下式基团 ＊＊＊ 其中各Ａｌｋ独立表示Ｃ↓［１－６］烷二基，视情况被羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代； 各ｎ独立为１、２或３； Ｙ表示Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［２］； 各Ｒ↑［１］独立表示氢、芳基、Ｈｅｔ↑［１］或Ｃ↓［１－６］烷基，此烷基是视情况被一、二或三个取代基取代，取代基各独立选自卤基、羟基、巯基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基、芳基Ｃ↓［１－４］烷硫基、氰基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、单－或二（芳基）氨基、单－或二（芳基Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰氨基、苄氧羰基氨基、氨基羰基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、胍基、芳基或Ｈｅｔ↑［２］； 各Ｒ↑［２］独立表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基；或 若Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］连接至相同氮原子，则其可一起采用，以形成杂环基，选自吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；该杂环基可视情况被Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、Ｈｅｔ↑［２］、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｈｅｔ↑［２］Ｃ↓［１－４］烷基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、氨基Ｃ↓［１－４］烷基、单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基Ｃ↓［１－４］烷基、羧基、氨基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基氨基或单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基羰基取代；或其可一起采用以形成叠氮基； 各Ｒ↑［３］独立表示氢、羟基或Ｃ↓［１－４］烷氧基； 芳基表示苯基、萘基、１，２，３，４－四氢萘基、茚基或氢茚基；各该芳基可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自卤基、Ｃ↓［１－４］烷基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基Ｃ↓［１－４］烷基、氨基Ｃ↓［１－４］烷基、单－或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基Ｃ↓［１－４］烷基； Ｈｅｔ↑［１］表示单环状或双环状杂环基；该单环状杂环基是选自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氢吡喃基、咪唑基、二氢咪唑基、四氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、＊唑基、四氢＊唑基、异＊唑基、吡咯基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、...

【技术特征摘要】
EP 1998-5-14 98201588.51．一种下式化合物 其N-氧化物形式，药学上可接受的加成盐，或立体化学异构物形式，其中L表示下式基团 其中各Alk独立表示C1-6烷二基，视情况被羟基或C1-4烷氧基取代；各n独立为1、2或3；Y表示O、S或NR2；各R1独立表示氢、芳基、Het1或C1-6烷基，此烷基是视情况被一、二或三个取代基取代，取代基各独立选自卤基、羟基、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(芳基)氨基、单-或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰氨基、苄氧羰基氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧羰基、胍基、芳基或Het2；各R2独立表示氢或C1-6烷基；或若R1与R2连接至相同氮原子，则其可一起采用，以形成杂环基，选自吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；该杂环基可视情况被C1-4烷基、芳基、Het2、芳基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代；或其可一起采用以形成叠氮基；各R3独立表示氢、羟基或C1-4烷氧基；芳基表示苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基或氢茚基；各该芳基可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1表示单环状或双环状杂环基；该单环状杂环基是选自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氢吡喃基、咪唑基、二氢咪唑基、四氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、四氢噁唑基、异噁唑基、吡咯基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫戊环基、二氧戊环基；该双环状杂环基是选自喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢噻喃基、2H-色烯基、1,4-苯并二氧陆环基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；其中各该单-或双环状杂环可视情况被一个或于可能的情况下为多个取代基取代，取代基是选自卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基，Het2是与Het1相同，且亦可为单环状杂环，选自哌嗪基、高哌嗪基、1,4-二氧陆环基、吗啉基、硫吗啉基；其中各该单环状杂环可视情况被一个或于可能的情况下为多个取代基取代，取代基选自卤基、C1-4烷基、烃基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二-(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R6表示氢或C1-4烷基；R7表示氢或C1-4烷基；或R6与R7一起采用，以形成式-R6-R7-二价基团，其中-R6-R7-为-N=CH- (ⅰ)，-CH=N- (ⅱ)，-CH=CH- (ⅲ)，-CH2-CH2(ⅳ)，其中在基团(ⅰ)与(ⅱ)中的一个氢原子，可被C1-4烷基取代，而在基团(ⅲ)与(ⅳ)中的一或多个氢原子可被C1-4烷基取代；D表示下式基团 其中X为N或CH；R4为氢或卤基；R5为卤基。2．根据权利要求第1项的化合物，其中D为D1基团。3．根据权利要求第1或2项的化合物，其中L为式(a)、(b)或(c)基团。4．根据权利要求第1项至3项中任一项的化合物，其中Alk为1,2-乙烷二基、1,2-丙烷二基、2,3-丙烷二基、1,2-丁烷二基、3,4-丁烷二基、2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基或3,4-戊烷二基。5．根据权利要求第1至4项中任一项的化合物，其中R1表示氢、芳基、Het1或C1-6烷基，此烷基是视情况被一、二或三个取代基取代，取代基各独立选自卤基、羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰氨基、氨基羰基、芳基或Het2；R2表示氢或C1-6烷基；或若R1与R2连接至相同氮原子，则其亦可一起采用以形成杂环基，选自吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基；该杂环基可视情况被C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基羰氨基取代；或R1与R2亦可一起采用以形成叠氮基。6．根据权利要求第1至第5项中任一项的化合物，其中L为下式基团 其中Alk如权利要求第1项中的定义；Z1为芳基、芳基甲基、芳基乙基、Het1或C1-4烷基；Z2为氢、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基、或视情况被羟基、甲氧基、氨基或单-或二(甲基)氨基取代的甲基；或Z1与Z2和它们所连接的碳原子一起采用，而形成被芳基甲基、芳基乙基或C1-4烷基取代的哌啶基环；Z3为O、N-C1-4烷基或N-芳基。7．根据权利要求第1项的化合物，其中该化合物是4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(2-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(3-苯基丙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：L梅尔佩尔，LJJ巴克斯，LJE范德维肯，FC奥德斯，J赫雷斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]