sPLA*抑制剂酯制造技术

本发明专利技术公开了化合物（（３－（２－氨基－１，２－二氧代乙基）－２－甲基－１－（苯基甲基）－１Ｈ－吲哚－４－基）氧基）乙酸Ｎ－吗啉乙酯，及其作为具有高生物利用度的吲哚类ｓＰＬＡ↓［２］抑制剂化合物的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有高生物利用度的sPLA2抑制剂化合物。
技术介绍
人非胰腺分泌磷脂酶A2(下文称为“sPLA2”)的结构和特征已经在两篇文章中描述过，即Seilhamer,Jeffrey J.；Pruzanski,Waldemar；Vadas Peter；Plant,Shelley；Miller,Judy A.,Kloss,Jean；和Johnson,Lorin K.；在The Journal of BiologicalChemistry,Vol.264,No.10,Issue of April 5,pp.5335-5338，1989中发表的“存在于类风湿性关节炎滑液中的磷脂酶A2的克隆和重组表达”；和Kramer,Ruth M.；Hession,Catherine；Johansen,Berit；Hayes,Gretchen；McGray,Paula；Chow,E.Pingchang；Tizard, Richard；和Pepinsky, R. Blake；在The Journal ofBiological Chemistry,Vol.264,No.10,Issue of April 5,pp.5768-5775,1989中发表的“人非胰腺分泌磷脂酶A2的结构和特征”；将这两篇公开文章引入本专利技术以作参考。据信sPLA2是水解膜磷脂的花生四烯酸级联中的速度限制酶。因此，开发出能抑制sPLA2介导的脂肪酸(例如花生四烯酸)释放、并且在哺乳动物尤其是人中具有高生物利用度的化合物是很重要的。这类化合物的价值通常是用于治疗由sPLA2过度产生所诱导和/或维持的病症；例如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤、支气管性哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎等。可口服给药的治疗剂通常是非常优选的，并且由于其固有的使用便利性而具有更强的商业潜力。US 5654326描述了一些吲哚型sPLA2抑制剂及其相关的酯类前药。该专利特别举例说明了((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸甲酯。人们需要开发出生物利用度更高的sPLA2抑制剂、尤其是适于口服给药的抑制剂。专利技术简述本专利技术是新化合物，即((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸N-吗啉乙酯；其口服给药后具有高生物利用度。本专利技术是含有((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸N-吗啉乙酯和载体或稀释剂的药物制剂。专利技术详述本专利技术的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物本专利技术化合物((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸N-吗啉乙酯由结构式(Ⅰ)代表； N-吗啉乙酯(Ⅰ)是已知的sPLA2抑制剂—结构式(Ⅱ)所示((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸的酯形式； US 5654326(将其引入本专利技术以作参考)的实施例1和申请号为95302166.4、出版号为0675110(1995年10月4日出版)的欧洲专利中描述了式(Ⅱ)化合物。本专利技术的发现是，与其它sPLA2抑制剂相比，式(Ⅰ)化合物口服给药的生物利用度很高。本专利技术化合物的合成用((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸或其盐(上文中的式Ⅱ化合物)作为原料来合成((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸N-吗啉乙酯(上文中的式Ⅰ化合物)。该原料可通过US 5654326(将其引入本专利技术以作参考)实施例1的反应方案或方法制得。申请号为95302166.4、出版号为0675110(1995年10月4日出版)的欧洲专利中描述了类似方法。也可使用其它常规方法来制备该原料。下述实施例1中举例说明了可用于合成本专利技术化合物的方法。实施例1制备下式所示化合物((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸N-吗啉乙酯 步骤A．制备N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺将44.4g(344mmol)3-甲氧基-2-甲基苯胺和75g(344mmol)二碳酸二叔丁酯在400ml THF中的溶液加热回流4小时。减压浓缩后，将残余物置于乙酸乙酯中，依次用1N柠檬酸和水洗涤，干燥(MgSO4)。将溶剂减压除去后，用己烷将残余物重结晶，获得了64.5g(产率为84％)N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺，熔点为56-57℃。元素分析C13H19NO3计算值C,65.80；H,8.07；N,5.90实测值C,63.32；H,7.83；N,5.56步骤B．制备4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚将280ml(O.36mol)1.3M仲丁基锂的环己烷溶液缓慢地加到N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(43g,0.18mol)在300mlTHF内的溶液中，同时用干冰-乙醇浴将温度保持在-40℃以下。移去该干冰-乙醇浴，让温度升至-20℃，然后再放回该冷却浴。当温度降至-60℃时，滴加在等体积THF中的18.5g(0.18mol)N-甲氧基-N-甲基乙醛酰胺。将该反应混合物搅拌1小时，移去该冷却浴，再搅拌1小时。然后将该反应混合物倒入600ml乙醚和600ml 1N盐酸的混合物中。分离出有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，获得了39.5g 1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲氧基苯基)-2-丙酮和原料苯胺的混合物。将该混合物溶于100ml二氯甲烷和40ml三氟乙酸中，并搅拌26小时。将该混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。把残余物通过硅胶色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，用CH2Cl2/己烷重结晶，获得了13.9g 4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，熔点为80-86℃。元素分析C10H11NO计算值C,74.51；H,6.88；N,8.69实测值C,74.41；H,7.08；N,8.47。步骤C．制备4-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚将4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(1g,6.2mmol)加到在15ml DMF中的248mg(6.2mmol)60％氢化钠/矿物油(加入DMF前用己烷洗涤)中，搅拌0.5小时后，加入0.74ml(6.2mmol)苄基溴。将该混合物在室温搅拌18小时，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将该乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩后，把残余物通过硅胶色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，获得了1.3g(产率为84％)4-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚，熔点为96-116℃。元素分析C17H17NO计算值C,81.24；H,6.82；N,5.57实测值C,81.33；H,6.74；N,5.29。步骤D．制备4-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚将1.25g(5mmol)4-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚和20ml 1M BBr3/CH2Cl2在50ml二氯甲烷中的溶液于室本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物（（３－（２－氨基－１，２－二氧代乙基）－２－甲基－１－（苯基甲基）－１Ｈ－吲哚－４－基）氧基）乙酸Ｎ－吗啉乙酯。

【技术特征摘要】
US 1998-5-1 60/0838731．化合物((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：ML丹尼，小JM莫林，DJ萨尔，JS肖耶尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]